聚乙烯吡咯烷酮k12的应用[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 1082952 A(43)申请公布日 2018.07.20

(21)申请号 201810261655.2(22)申请日 2018.03.28

(71)申请人 五邑大学

地址 529020 广东省江门市蓬江区东成村

22号(72)发明人 吴敏　胡晓芬　

(74)专利代理机构 广州市红荔专利代理有限公

司 44214

代理人 吴伟文(51)Int.Cl.

A61K 47/32(2006.01)A61K 31/515(2006.01)A61K 31/343(2006.01)A61K 31/4166(2006.01)A61K 31/192(2006.01)

权利要求书1页 说明书12页 附图3页

A61K 31/566(2006.01)A61K 31/4184(2006.01)A61K 31/498(2006.01)

(54)发明名称

聚乙烯吡咯烷酮k12的应用(57)摘要

本发明公开了聚乙烯吡咯烷酮k12提高药物溶解度的应用，涉及提高药物溶解度技术领域。本发明还公开了聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱酸性药物溶解度的应用、聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱碱性药物溶解度的应用、聚乙烯吡咯烷酮k12提高非电离药物溶解度的应用、一种制剂和一种提高药物溶解度的方法。本发明提供的实验证明，聚乙烯吡咯烷酮k12的浓度越大，药物的溶解度越大，聚乙烯吡咯烷酮k12是一种良好的助溶剂。

CN 1082952 ACN 1082952 A

权　利　要　求　书

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1.聚乙烯吡咯烷酮k12提高药物溶解度的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为苯巴比妥、灰黄霉素、苯妥英、酮基布洛芬、雌素酮、多菌灵、2-苯基丙酸、XK-469或PG300995。

3.聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱酸性药物溶解度的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，使用缓冲液作为溶剂，所述缓冲液的PH值为药物自身pKa值减2。

5.聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱碱性药物溶解度的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，使用缓冲液作为溶剂，所述缓冲液的PH值为药物自身pKa值加2。

7.聚乙烯吡咯烷酮k12提高非电离药物溶解度的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，使用水作为溶剂。9.一种制剂，其特征在于，包括聚乙烯吡咯烷酮k12。10.一种提高药物溶解度的方法，其特征在于，加入聚乙烯吡咯烷酮k12。

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说　明　书

聚乙烯吡咯烷酮k12的应用

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技术领域

[0001]本发明涉及提高药物溶解度技术领域，具体涉及聚乙烯吡咯烷酮k12的应用。背景技术

[0002]PVP已经成为药剂学研发中非常常用的一种药用高分子材料，PVP是由N-乙烯基-2-吡喏烷酮单体催化生成的水溶性聚合物，聚维酮分子量在2500-120万之间，一般以K之大小表示，K越大，分子量越高。PVP有许多优良的性质，其在药剂学中应用也越来越广泛，适用面越来越多。

[0003]药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一，大部分药物都属于难溶性药物，在水中的溶解度小，难以被机体吸收，导致生物利用度较差。因此，如何提高药物的溶解度和吸收率，成为药剂学研究的热点与难点。发明内容

[0004]本发明的第一个目的是提供一种聚乙烯吡咯烷酮k12提高药物溶解度的应用，用以提高药物的溶解度，从而更容易被机体吸收，提高生物对药物的利用率。[0005]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：[0006]聚乙烯吡咯烷酮k12提高药物溶解度的应用。[0007]作为优选，所述药物为苯巴比妥、灰黄霉素、苯妥英、酮基布洛芬、雌素酮、多菌灵、2-苯基丙酸、XK-469或PG300995。对于弱酸性药物和弱碱性药物采用缓冲液溶解，对于非电离的药物采用水溶液溶解。

[0008]本发明的第二个目的是提供一种聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱酸性药物溶解度的应用。

[0009]聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱酸性药物溶解度的应用。[0010]作为优选，使用缓冲液作为溶剂，所述缓冲液的PH值为药物自身pKa值减2，保证药物在溶液中是超过99％处于非解离性状态。

[0011]本发明的第三个目的是提供一种聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱碱性药物溶解度的应用。

[0012]聚乙烯吡咯烷酮k12提高弱碱性药物溶解度的应用。[0013]作为优选，使用缓冲液作为溶剂，所述缓冲液的PH值为药物自身pKa值加2，保证药物在溶液中是超过99％处于非解离性状态。

[0014]本发明的第四个目的是提供一种聚乙烯吡咯烷酮k12提高非电离药物溶解度的应用。

[0015]聚乙烯吡咯烷酮k12提高非电离药物溶解度的应用。[0016]作为优选，使用水作为溶剂。

[0017]本发明的第五个目的是提供一种制剂。[0018]一种制剂，包括聚乙烯吡咯烷酮k12。

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说　明　书

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本发明的第六个目的是提供一种提高药物溶解度的方法。

[0020]一种提高药物溶解度的方法，加入聚乙烯吡咯烷酮k12。[0021]本发明的有益效果是：

[0022]1.本发明将聚乙烯吡咯烷酮k12用于提高药物的溶解度，从而更容易被机体吸收，提高生物对药物的利用率；

[0023]2.本发明中的聚乙烯吡咯烷酮k12能溶于水和有机溶剂，是一种稳定的固体粉末，聚乙烯吡咯烷酮k12在固剂、液剂和悬浊液制剂中都能用来增加药物的溶解度；[0024]3.本发明中的聚乙烯吡咯烷酮k12的助溶能力比普通的助溶剂的助溶能力好。附图说明

[0025]图1为本发明实施例中聚乙烯吡咯烷酮k12和9种药物的化学式。[0026]图2为本发明实施例中9种药物的pKa和logKow参数图。

[0027]图3为本发明实施例中聚乙烯吡咯烷酮k12助溶能力和9种药物的log水-辛醇分配系数的关系图。

具体实施方式

[0028]本发明实施例采用的材料包括：[0029]PVP K-12(聚乙烯吡咯烷酮k12)，由BASF公司提供；Phenobarbitone(苯巴比妥)；griseofulvin(灰黄霉素)；phenytoin(苯妥英)；ketoprofen(酮基布洛芬)；estrone(雌素酮)，购于Sigma公司(St Louis,MO)；carbendazim(多菌灵)和2-phenoxypropionic acid(PPA)(2-苯基丙酸)，购于Aldrich(Milwaukee,WI)；XK-469，由美国癌症中心提供；PG300995[2-(2-thiophenyl)-4-azabenzoimidazole]，由宝洁公司提供。上述材料的化学式如图1所示。上述材料的pKa和logKow参数如图2所示。[0030]下面结合实验例，对本发明进一步阐述。[0031]实验例1：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高苯巴比妥的溶解度。[0032]苯巴比妥是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0033]将苯巴比妥分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定苯巴比妥在各饱和溶液中的浓度。[0034]苯巴比妥的HPLC测试参数如下：

[0035]

4

CN 1082952 A[0036][0037][0038]

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苯巴比妥在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

聚乙烯吡咯烷酮k12浓度苯巴比妥的溶解度(μg/mL)0％916.351％1215.992.5％1175.5％1447.437.5％1853.5010％2157.8715％3291.0220％4012.0630％6941.1240％11844.8750％20436.00[0039]由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了苯巴比妥的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12浓度越大，苯巴比妥的溶解度越大。[0040]实验例2：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高灰黄霉素的溶解度。[0041]灰黄霉素没有离子形态，可以在水中溶解，使用水配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。

[0042]将灰黄霉素分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定灰黄霉素在各饱和溶液中的浓度。[0043]灰黄霉素的HPLC测试参数如下：

[0044]

[0045][0046]

灰黄霉素在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

灰黄霉素的溶解度(μg/mL)

5

聚乙烯吡咯烷酮k12浓度

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4.887.419.4115.21.5425.3637.6256.11102.07165.83292.84

[0047]由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了灰黄霉素的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12浓度越大，灰黄霉素的溶解度越大。[0048]实验例3：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高苯妥英的溶解度。[0049]苯妥英是是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0050]将苯妥英分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定苯妥英在各饱和溶液中的浓度。[0051]苯妥英的HPLC测试参数如下：

0％1％2.5％5％7.5％10％15％20％30％40％50％

[0052]

[0053]

苯妥英在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

6

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[0054]

[0055]

由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了苯妥英的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12

浓度越大，苯妥英的溶解度越大。[0057]实验例4：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高酮基布洛芬的溶解度。[0058]酮基布洛芬是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0059]将酮基布洛芬分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定酮基布洛芬在各饱和溶液中的浓度。[0060]酮基布洛芬的HPLC测试参数如下：

[0056]

7

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[0061]

[0062][0063]

酮基布洛芬在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

[00]

由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了酮基布洛芬的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮

k12浓度越大，酮基布洛芬的溶解度越大。[0066]实验例5：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高雌素酮的溶解度。[0067]雌素酮是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0068]将雌素酮分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数

8

[0065]

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据平均值，测定雌素酮在各饱和溶液中的浓度。[0069]雌素酮的HPLC测试参数如下：

[0070]

[0071]

[0072][0073]

雌素酮在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

PVP浓度雌素酮的溶解度(μg/mL)0％0.651％0.972.5％1.575％2.657.5％4.0010％5.2915％9.3820％13.6930％28.40％52.9550％101.99[0074]由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了雌素酮的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12浓度越大，雌素酮的溶解度越大。[0075]实验例6：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高多菌灵的溶解度。[0076]多菌灵为碱性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0077]将多菌灵分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定多菌灵在各饱和溶液中的浓度。[0078]多菌灵的HPLC测试参数如下：

9

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[0080][0081]

多菌灵在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

聚乙烯吡咯烷酮k12浓度多菌灵的溶解度(μg/mL)0％6.171％7.672.5％9.585％12.857.5％16.9710％21.3015％28.3420％37.6530％62.6240％91.4250％137.11[0082]由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了多菌灵的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12浓度越大，多菌灵的溶解度越大。[0083]实验例7：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高2-苯基丙酸的溶解度。[0084]2-苯基丙酸是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0085]将2-苯基丙酸分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定2-苯基丙酸在各饱和溶液中的浓度。[0086]2-苯基丙酸的HPLC测试参数如下：

[0087]

[0088]

2-苯基丙酸在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

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[00]

[0090]

由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了2-苯基丙酸的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮

k12浓度越大，2-苯基丙酸的溶解度越大。[0092]实验例8：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高XK-469的溶解度。[0093]XK-469是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0094]将PPA分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定XK-469在各饱和溶液中的浓度。[0095]XK-469的HPLC测试参数如下：

[0091]

[0096]

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XK-469在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

[0098]

[0099]

由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了XK-469的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12

浓度越大，XK-469的溶解度越大。[0101]实验例9：用聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高PG300995的溶解度。[0102]PG300995是酸性pKa，使用缓冲液配制浓度为0％、1.0％、2.5％、5.0％、7.5％、10.0％、15.0％、20.0％、30.0％、40.0％和50.0％的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液。[0103]将PPA分别放入各浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中，恒温持续振荡达到溶解平衡，振荡速度为8rpm，用0.45μm的MilliporePTFE膜过滤后，取出上清液并做适当稀释，对上清液进行HPLC测试，HPLC测试都采用了Agilent1100系列，HPLC测试测试重复三次，取数据平均值，测定PG300995在各饱和溶液中的浓度。[0104]PG300995的HPLC测试参数如下：

[0100]

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[0105]

[0106][0107][0108]

PG300995在不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的溶解度如下：

聚乙烯吡咯烷酮k12浓度PG300995的溶解度(μg/mL)0％28.201％43.842.5％75.125％161.837.5％1.7010％251.9915％485.20％632.5030％1231.5040％18.9650％3521.87[0109]由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12溶液提高了PG300995的溶解度，聚乙烯吡咯烷酮k12浓度越大，PG300995的溶解度越大。[0110]实验例10：[0111]本实验例中，助溶能力的大小用在20％聚乙烯吡咯烷酮k12的溶液中的药物溶解度(S0.2)和药物的特性溶解度(Sw)的比值(S0.2/Sw)来决定。[0112]测定9种药物在聚乙烯吡咯烷酮k12溶液中的S0.2/Sw比值结果。[0113]测定9种药物在乙醇中的S0.2/Sw比值结果。[0114]测定9种药物在丙二醇中的S0.2/Sw比值结果。[0115]实验结果如下：

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由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12对九种药物的助溶能力比乙醇和丙二醇对九种药

物的助溶能力更好，聚乙烯吡咯烷酮k12是一种良好的助溶剂。[0118]如图3所示，聚乙烯吡咯烷酮k12的助溶能力和9种药物的log水-辛醇分配系数的关系成正比，其中乙烯吡咯烷酮k12对每一种药物的助溶能力用WinCurveFit模型测定。药

[0117]

物的logKow数值是用

[0119][0120][0121][0122]

forWindows和ACDLabs7.0获得的。根据公式：

σ＝s·logKow+t

计算得到s和t的数值。

下面是不同助溶剂的s和t值与n(回归中单个化合物数)和r2(相关值)的比较：

促溶剂stnr2甘油0.350.26220.82丙二醇0.770.58840.94聚乙二醇4000.741.26250.84PVP K-121.040.92090.78乙醇0.930.401200.96[0123]除PVP K-12外，所有值均取自Millard et al.(2002)[0124]由此可见，聚乙烯吡咯烷酮k12的助溶能力比其他促溶剂的助溶能力更好。

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图1

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图2

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图3

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