·３９６· 中国中西医结合急救杂志２ｏ１８年７月第２５卷第４期Ｃｈｉｎ ＪＴＣＭＷＭＣｒｉｔＣａｒｅ Ｊｕｌｙ ２０１８，Ｖ ．垄， ． ·论著· 氯吡格雷抵抗细胞色素Ｐ４５０２Ｃ１９基因多态性 与复发性缺血性脑卒中的相关性研究 李彦伎王珩刘琳 ３００１００，天津市南开医院治未病科 通讯作者：李彦瞍，Ｅｍａｉｌ：ｄｏｇ２００００＠１２６．ｃｏｎ ＤＯＩ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００８－９６９１．２０１８．０４．０１５ 【摘要】 目的研究氯吡格雷抵抗细胞色素Ｐ４５０２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）基因多态性与复发性缺血性脑卒中的 相关性。方法选取２０１５年４月至２０１７年３月天津市南开医院收治的３８例复发性缺血性脑卒中患者，按照 使用氯吡格雷后是否有抵抗将患者分为抵抗组（１３例）和非抵抗组（２５例）。分析２个单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ） 的等位基因频率和基因型频率，检测两组２个ＳＮＰｓ的分布情况。结果ＣＹＰ２Ｃ１９（６３６Ｇ＞Ａ，ｒｓ４９８６８９３） 和ＣＹＰ２Ｃ１９（６８１Ｇ＞Ａ，ｒｓ４２４４２８５）等位基因和基因频率符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡（Ｐ＞０．０５ ｏ非抵抗组 ＣＹＰ２Ｃ１９＂２（ｒｓ４２４４２８５）ＧＧ型分布率显著高于抵抗组（６８．００％比３０．７７％，Ｐ＜０．０５），ＧＡ＋ＡＡ型分布率显著低 于抵抗组（３２．０¨Ｄ％比６９．２３％，Ｐ＜０．０５），两组ＣＹＰ２Ｃ１９＂３（ｒｓ４９８６８９３）ＧＧ型（７６．００％比９２３ｌ％）、ＡＧ＋ＡＡ型 （２４．００％比７．６９％）分布率比较差异均无统计学意义（均Ｐ＞０．０５ ｏ结论氯吡格雷抵抗ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性 和复发性缺血性脑卒中密切相关。 【关键词】脑卒中，缺血性； 氯吡格雷； 细胞色素Ｐ４５０２Ｃ１９基因多态性 基金项目：天津市医药卫生中医中西医结合科研课题（２０１５０２８） Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ Ｌ Ｙａｎｔａｏ。ＷａｎｇＨｅｎｇ，ＬｉｕＬｉｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｔｈｅ Ｐｒ０一Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｉａｎｊ ｉｎ Ｎａｎｋａ Ｈｏｓｐｉｔａ１．Ｔｉａｎｉｉｎ ３００１００，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌ Ｙａｎｔａｏ．Ｅｍａｉｈ ｄｏｇ２００００＠１２６．ｃｏｍ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０２Ｃ１９ ｆＣＹＰ２Ｃ １９）ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ３８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ａｄｍｉｔｔｅｄ ｔｏ Ｔｉａｎｉｉｎ Ｎａｎｋａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｒｏｍ Ａｐｒｉｌ ２０１５ ｔ０ Ｍａｒｃｈ ２０１７ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ．ａｎｄ ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ａ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ（１３ ｃａｓｅｓ）ａｎｄ ａ ｎｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ（２５ ｃａｓｅｓ）ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｅｉｎｇ ｐｒｅｓｅｎｔ ｏｒ ｎｏｔ．Ｔｈｅ ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ｏｆ ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ（ＳＮＰｓ）ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ， ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆｔｗｏ ＳＮＰｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｆ６３６Ｇ＞Ａ．ｒｓ４９８６８９３１ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｆ６８１Ｇ＞Ａ，ｒｓ４２４４２８５）ａｌｌｅｌｅｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ｗｅｒｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ｂａｌａｎｃｅ ＞０．０５）． Ｔｈｅ ＧＧ ｐａｔｔｅｒｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９＂２ ｆｒｓ４２４４２８５１ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ ｆ６８．００％ｖｓ．３０．７７％。Ｐ＜０．ｏ５）．ａｎｄ ｔｈｅ ＧＡ＋ＡＡ ｔｙｐｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ ｆ３２．００％ｖｓ．６９．２３％，Ｐ＜０．０５）。ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９＂３（ｒｓ４９８６８９３）ＧＧ ｔｙｐｅ（７６．００％ｖｓ．９２－３１％），ＡＧ＋ＡＡ ｔｙｐｅ（２４．０Ｏ％比７．６９％）ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｈａｄ ｎｏ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆＰ＞０．０５）． ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＹＰ２Ｃ １９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｂｉｓｍ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｓｔｒｏｋｅ，ｉｓｃｈｅｍｉｃ；Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｅａｈｈ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｅｈ Ｐｒｏｉｅｃｔ ｆ２０１５０２８） 缺血性脑卒中属于临床上较为常见的一种多发 病，其致残率和病死率均较高，且发病率呈现逐年增 加的趋势。治疗缺血性脑卒中较为常见的方法是长 时间使用抗血小板药物，特别是在缺血性脑卒中二 级预防过程中抗血小板药物占有重要地位。氯吡格 雷为临床常见的一种抗血小板聚集药物，在治疗缺 研究患者均存在颈动脉狭窄，且这些患者中发生氯 吡格雷抵抗的比例约为３４％，抵抗率明显升高。有 研究显示，氯吡格雷抵抗的诱发因素很大程度上是 因为体内相关过程蛋白的基因多态性 。氯吡格 雷作为前体药物，自身缺乏抗血小板功能，需要通 过细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）使其转化为活性代谢产 物才能发挥血小板抑制功能，ＣＹＰ４５０同工酶家族 中的ＣＹＰＰ４５０２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）能影响氯吡格雷的 代谢过程，基因多态性会对氯吡格雷的反应造成影 响 。有研究显示，ＣＹＰ２Ｃ１９＂２、ＣＹＰ２Ｃ１９＂３位点 血性脑卒中时有重要作用，然而伴随着临床应用的 增加，氯吡格雷的疗效表现出不稳定性，某些患者在 规律使用氯吡格雷后并没有出现抗血小板效应，即 氯吡格雷抵抗 Ｊ。相关研究显示，缺血性脑卒中 患者发生氯吡格雷抵抗的概率为４％～３０％＿３ Ｊ。本 的突变频率较高，与氯吡格雷抵抗的发生有关 。 巾国巾西医结合急救杂志２０１８年７月第２５卷第４期Ｃｈｉｎ ＪＴＣＭＷＭ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ＇Ｊｕｌｖ ２０１８，ＶｏｌＪ２５．Ｎｏ．４ ·３９７· 但目前也有相关研究表明，基因多态性与药物抵抗 无关 Ｊ。本研究分析氯吡格雷抵抗ＣＹＰ２Ｃ１９基因 多态性与复发性缺血性脑卒中的相关性，为临床预 防复发性缺血性脑卒中提供指导价值。 １资料与方法 １．１研究对象的选择：选取２０１５年４月至２０１７年 数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差 （ ±ｓ）表示，采用ｔ检验；计数资料以例（率）表示， 采取ｘ 检验。Ｐ＜０．０５为差异具有统计学意义： ２结果 ２．１单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ）的等位基因和基因型 频率（表２）：ＣＹＰ２Ｃｌ９＊３（６３６Ｇ＞Ａ，ｒｓ４９８６８９３）、 ３月本院收治的３８例复发性缺血性脑卒中患者。 ＣＹＰ２Ｃ１９＂２（６８ＩＧ＞Ａ，ｒｓ４２４４２８５）等位基因以及基 １．１．１纳入标准：①诊断符合《中国急性缺血性脑 卒中诊治指南２０１４》 。的标准；②经磁共振成像 （ＭＲＩ）或ＣＴ血管造影（ＣＴＡ）证实大动脉粥样硬化； 因频率符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡（Ｐ＞０．０５）。 表２ ＳＮＰｓ的等位基因频率和基因型频率 ③存在颈动脉狭窄。 １．１．２排除标准：①胶原病、恶性肿瘤；②近１个 月内使用过阿司匹林、双嘧达莫等其他抗血小板药 物或抗凝药物治疗；③近１个月内进行过较大外 科手术治疗。 １．１．３伦理学：本研究符合医学伦理学标准，经本 院医学伦理委员会批准，所有检测和治疗方法经患 ２．２两组ＳＮＰｓ分布情况比较（表３）：非抵抗组 ＣＹＰ２Ｃ１９＊２（ｒｓ４２４４２８５）ＧＧ型分布率显著高于抵抗 组，ＧＡ＋ＡＡ型分布率显著低于抵抗组（均Ｊｐ＜０．０５）， 两组ＣＹＰ２Ｃ１９＂３（ｒｓ４９８６８９３）ＧＧ型、ＡＧ＋ＡＡ型分 者或家属知情同意。 １．２分组及一般资料：按是否有氯吡格雷抵抗将患 者分为抵抗组（１３例）和非抵抗组（２５例）。两组性 布率比较差异无统计学意义（均Ｐ＞０．０５）。 表３ ＳＮＰｓ分布情况比较 组别 别、年龄、既往史、并发症、合并症等比较差异均无 统计学意义（均Ｐ＞０．０５；表１），有可比性。 表１是否发生氯吡格雷抵抗两组患者一般资料比较 ３讨组别 抵抗组 １３ ｌ３ ２５ 论 并发症、合并症（例） 卒中后肺炎 高脂血症 糖尿病 高ｍ压 ５ ９ 缺血性脑卒中有较高的发病率、致残率、病死 率及复发率，在全球死亡因素中居第ｉ位。目前抗 血小板药物在缺血性脑卒中二级预防中起重要作 用，但有些患者脑卒中却反复发作。这除了与患者 生活方式以及各种脑卒中危险因素控制不理想有关 外，抗血小板药物的使用不当也存在一定作用。 氯吡格雷作为前体药物，本身无抗血小板活性， 当被机体吸收后，需通过肝ＣＹＰ４５０酶（ＣＹＰ２Ｃ１９、 ２ ４ 非抵抗组 ２５ 氯吡格雷抵抗评价标准：服用氯吡格雷１ ｄ以 上用１０￣ｔｍｏｌ／Ｌ二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的血小板聚 集率（ＰＡＲ）测定其变化值，≤１０％为氯吡格雷抵抗， ＰＡＲ＞９０％为非抵抗。 １．３ 基因型检测：取肘静脉血１ ｍＬ，置于乙二 胺四乙酸（ＥＤＴＡ）真空抗凝管中，常温保存，进行 ＤＮＡ的检测和提取。基因组ＤＮＡ的提取根据试 剂盒完成，试剂盒由上海百傲科技有限公司提供。 ＣＹＰ２Ｃ１９＂２和ＣＹＰ２Ｃ１９＂３位点所在ＤＮＡ片段使 用美国ＢＩＯ—ＲＡＤ公司生产的ＰＴＣ一２００型聚合酶链 反应（ＰＣＲ）扩增仪进行扩增，用上海百傲科技有限 ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６等）代谢为活性产物． 进而阻碍血小板的聚集，在治疗复发性缺血性脑卒 中时能发挥良好疗效．然而会有部分患者发生氯Ｈ比 格雷抵抗 。目前，关于氯吡格雷抵抗的发生机制 尚未完全明确，可能与用药剂量、环境和遗传因素 等相关。相关研究显示，ＣＹＰ２Ｃ１９基因突变会导 致血小板对氯吡格雷呈现出低反应或无反应 ” 。 ＣＹＰ２Ｃ１９作为氯吡格雷发挥抗血小板聚集作用的 关键酶，主要有５个内含子和９个外显子，ＣＹＰ２Ｃ１９ 公司生产的ＢＥ一２．０型生物芯片识读仪识读芯片。 １．４统计学处理：使用ＳＰＳＳ ｌＩ．５统计软件分析 ·３９８· ＣｒｉｔＣａｒｅ，Ｊｕｌｙ ２０１８，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．４ ＴＣＭＷＭ 中国中西医结合急救杂志２０１８年７月第２５裢塑４盟Ｃｈｉｎ Ｊ基因多态性可能会使编码功能蛋白表达水平异常， 从而出现氯吡格雷抵抗。 在氯吡格雷的转化过程中，ＣＹＰ２Ｃ１９作为代谢 酶具有重要作用，基因多态性会对氯吡格雷在机体 内的反应造成影响，但大部分氯吡格雷弱代谢人群 均属于ＣＹＰ４５０酶基因位点突变，其中较为常见的 等位基因有ＣＹＰ２Ｃ１９＂１、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＂３、 ＣＹＰ２Ｃ１９＊５和ＣＹＰ２Ｃ１９＊６，而其中的ＣＹＰ２Ｃ１９＊２ 和ＣＹＰ２Ｃ１９＂３属于重要的无功能等位基因，携带慢 代谢等位基因者，其血小板聚集率上升，氯吡格雷血 药浓度下降，缺血性脑卒中不良事件的再发生率明 显增加 １１－１２］０ 有研究显示，氯吡格雷抵抗极易导致脑卒中复 发，氯吡格雷已广泛应用于预防缺血性脑卒中的治 疗，但由于个体差异导致其疗效不同¨ 。药物、血 糖之间的相互作用均会影响氯吡格雷抵抗的发生。 ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性的变化会降低氯吡格雷抗血 小板的效果¨ 。ＣＹＰ２Ｃ１９存在于肝脏微粒体中， 主要由４９０个氨基酸残基组成，编码基因定位于染 色体１０ｐ２４。在ＣＹＰ２Ｃ１９＂２和ＣＹＰ２Ｃ１９＂３基因型 的外显子突变状况下终止密码提取，从而终止蛋白 质合成，导致ＣＹＰ２Ｃ１９活性丧失，进而降低氯吡格 雷对ＡＤＰ诱导的ＰＡＲ的阻碍效应。本研究显示， ＣＹＰ２Ｃ１９＂３（ｒｓ４９８６８９３）和ＣＹＰ２Ｃ１９＂２（ｒｓ４２４４２８５） 等位基因和基因频率符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡，非 抵抗组ＣＹＰ２Ｃ１９＊２（ｒｓ４２４４２８５）ＧＧ型分布率显著 高于抵抗组，ＧＡ＋ＡＡ型分布率显著低于抵抗组，两 组ＣＹＰ２Ｃ１９＂３（ｒｓ４９８６８９３）ＧＧ型、ＡＧ＋ＡＡ型分布 率比较差异无统计学意义，提示氯吡格雷抵抗受到 代谢酶ＣＹＰ２Ｃ１９的２个ＳＮＰｓ的影响，ＣＹＰ２Ｃ１９＂２ ＧＡ＋ＡＡ型是诱导氯吡格雷抵抗的重要危险因素。 综上所述，氯吡格雷抵抗ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性 与复发性缺血性脑卒中密切相关，通过检测此基因 能为氯吡格雷的使用提供参考依据。 参考文献 ［１］孙宁宁，庞晓．ｃＹＰ２Ｃ１９基因检测对冠心病患者氯吡格雷治 疗的临床意义『Ｊ】．临床心血管病杂志，２０１７，３３（４）：３０９～３１３． Ｓｕｎ ＮＮ，Ｐａｎｇ Ｘ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌａｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ＩＪ１．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１７．３３ ｆ４】：３０９－３１３． ［２］李厚敏，冯燕娴，黄宇理，等．急性冠脉综合征患者ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因多态性与氯吡格雷反应性及与血浆ＥＥＴｓ的相关性ｆＪＩ ．实用医学杂志，２０１７，３３ ｆ６）：９１２—９１６．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６— ５７２５．２０１７．０６．０１７． Ｌｉ ＨＭ．Ｆｅｎｇ ＹＸ．Ｈｕａｎｇ ＹＬ．ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ １９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＥＥＴｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ． Ｊ Ｐｒａｃｔ Ｍｅｄ，２０１７，３３ ｆ６１：９１２—９１６．Ｄ０Ｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００６— ５７２５．２０１７．０６．０ｌ７． Ｉ ３ ｌ Ｈｏｋｉｍｏｔｏ Ｓ，Ｔａｂａｔａ Ｎ，Ａｋａｓａｋａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｐｏｌｙｍｏｇ￣ｈｉｓｍ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｍ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５，６５（２）：１４８—１５２． ＤＯＩ：１０．１０９７／ＦＪＣ．０ＯＯＯ０ＯＯ００００００１７ １． ［４］马辉，胡增春，吕慧怡，等．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性检测在ＰＣＩ 术后氯吡格雷用药中的研究『Ｊ１ｌ医学与哲学，２０１６，３７（８）：２９— ３１．ＤＯＩ：１０．１２０１４１ｉ．ｉｓｓｎ．１００２—０７７２．２０１６．４０ｂ．１０． Ｍａ Ｈ．Ｈｕ ＺＣ．Ｌｙｕ ＨＹ．ｅｔ ａ１．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｆ【ｅｒ ＰＣＩ ｌ ＪＩ ｌＭｅｄ Ｐｈｉｌｏｓ．２０１６．３７ ｆ８１：２９—３１．ＤＯＩ：１０．１２０１４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２— ０７７２．２０１６．０４ｂ．１０． ［５］翟万庆，杨丽娟，宋丽艳，等．缺血性卒中氯吡格雷治疗后病 情进展与ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性的关系『Ｊ１＿山东医药，２０１６， ５６ ｆ３３、：８３—８５．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—２６６Ｘ．２０１６．３３．０３０． Ｚｈａｉ Ｗ０ Ｙａｎｇ ＬＪ Ｓｏｎｇ ＬＹ．ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ １９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｆｔｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｉｒａｋｅ…．Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｍｅｄ Ｊ，２０１６．５６ ｆ３３１：８３～８５．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２— ２６６Ｘ．２０１６．３３．０３０． １６ Ｉ Ｗａｎｇ ＸＱ，Ｓｈｅｎ ＣＬ，Ｗａｎｇ ＢＮ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｅ ｐｏｌｙｍｎｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ ２ ａｎｄ ＡＢＣＢ１ Ｃ３４３５Ｔ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎ ４０１ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ『Ｊ１．Ｇｅｎｅ，２０１５，５５８（２１：２００—２０７．ＤＯＩ： １０．１０１６／ｊ．ｇｅｎｅ．２０１４．１２．０５１． ［７］闻绍云，王云玲．血栓素Ａ，受体基因多态性与阿司匹林抵 抗的相关性研究『Ｊ１．中国巾西医结合急救杂志，２０１４，２１（３）： １７５—１７９．ＤＯｈ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－９６９１．２０１４．０３．００４． Ｗｅｎ ＳＹ，Ｗａｎｇ ＹＬ．Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｆＪ１．Ｃｈｉｎ Ｊ ＴＣＭ ＷＭ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ．２０１４，２ｌ ｆ３１：１７５－１７９．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８— ９６９１．２Ｏｌ４．０３．００４． ［８］中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑ｍ 管病学组．中国急性缺血性脑卒 ｝ｉ诊治指南２０１４ｌＪ１．中华 神经科杂志，２０１５，４８ ｆ４１：２４６—２５７．ＯＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ １ｏｏ６～７８７６．２０１５．０４．００２． Ｎｅｕｒｏｌｏ￣Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｃｅｒｅｈｒ０ｖａｓ（ ｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｂｒａｎｃｈ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ２０１４ ｆＪ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒａｌ ２０１５．４８（４１：２４６—２５７．ＤＯＩ：ｌ０．３７６０／ｃｍａ． ．ｉｓｓｎ．１ｏｏ６—７８７６．２０１５．０４．００２． ［９］蔡皓伟，高丽娜，周少旦，等．缺血性脑卒中患者ＣＹＰ２Ｃ１９基 因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系『Ｊ１＿山东医药，２【）ｌ５， ５５ ｆ２８）：４９－５０．ＤＯｈ １０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１５．２８．Ｏ１９． Ｃａｉ ＨＷ，Ｇａｏ ＬＮ．Ｚｈｏｕ ＳＤ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ＣＹＰ２ Ｃ１９ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎ ｉｓｅｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｕ１．Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｍｅｄ Ｊ，２０１ ５， ５５（２８１：４９—５０．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００２—２６６Ｘ．２０１５．２８ ０１９． ［１０］王雷，袁良津，唐向阳．ＣＹＰ２ Ｃ１９基因多态性与急性脑梗 死患者氯毗格雷疗效的相关性研究 临床神经病学杂志， ２０ｌ５，２８（２１：９９－１０２． Ｗａｎｇ Ｌ．Ｙｎａｎ ＬＪ．Ｔａｎｇ ＸＹ．Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ＤＪ０ｖｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｆＪ１．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ，２０ｌ ５． ２８ ｆ２１：９９－１０２． 】１ １ Ｊ Ｋｕｐｓｌｙｔｅ Ｎ Ｚａｌｉｕｎａｓ Ｒ，Ｔａｌａｒｒｍａｓ Ｖ．ｅｌ ａ１ Ｅｆｆｅｃｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆａｅｌｏｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９＊２． ｌ７ ａｎｄ ＣＹＰ４Ｆ２＊３ ０１１ ｅａｒｌｙ ｓｔｅｎｔ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｌ Ｊ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１５，１６（３）：ｌ８１— １８９．ＤＯＩ：ｌ０，２２１７／ｐｇｓ．１４．１６５． ［１２］喻良，黄雨兰，黄斌，等．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对长期服用氯 吡格雷脑梗死患者卒中复发的影响『Ｊ１ｌ中风与神经疾病杂志， ２０１５．３２ ｆ１１：４ｌ一４４． Ｙｕ Ｌ Ｈｕａｎｇ ＹＬ．Ｈｕａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｔｂｃｔｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃｌ９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｎｍｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｔａｋｉｎｇ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ａｔｔａｃｋ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ…． Ｊ Ａｐｏｐｌ Ｎｅｒｖ Ｄｉｓ．２０１５．３２ ｆ１）：４１—４４． ［１３］喻良，黄雨兰，黄斌，等．非心源性ＴＩＡ患者服用氯吡格雷后 短期内缺血性脑卒中复发与ＣＹＰ２ Ｃ１９基因多态性的关系ｌＪ１ ．临床神经病学杂志，２０１５，２８（５）：３３４—３３７． Ｙｕ Ｌ Ｈｕａｎｇ ＹＩ ．Ｈｕａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｓｈｏｒｔ ｐｅｒｉｏｄ ａｆｔｅｒ ｔａｋｉｎｇ ｅｈ）ｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ｔｈｅ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｎｏｎ—ｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃ ＴＩＡ ｐａｔｉｅｎｔｓ『Ｊ１．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒａｌ，２０１５，２８（５）：３３４—３３７ Ｉ１４ ｌ Ｕｎｏ Ｙ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ Ａ，Ｓｈｕｋｕｙａ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＣＹＰ２Ｃ１９ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒ—ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅｓ ＩＪ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２０１４，９ｌ（２）：２４２— ２４８ ＤＯＩ：１０．１０１６／ｉ．ｂｅｄ．２０ｌ４ ０７．００４． （收稿日期：２０１８－０３—１５）
