・２８１８・ ・论著・ 聚乙二醇干扰素ＯＬ一２ａ联合胸腺肽ｏ【１治疗慢性乙型肝炎的 临床研究 张国顺，尚华，马利转，张超，王玉兰，李玉林 【摘要】 目的探讨聚乙二醇干扰素ｏ【一２ａ（ＰＥＧ—ＩＦＮｃｔ一２ａ）联合胸腺肽 １治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。 方法将８３例ＣＨＢ患者随机分为Ａ、Ｂ两组，Ａ组ＰＥＧ—ＩＦＮｏｔ一２ａ联合胸腺肽０ｌ１治疗，Ｂ组单独使用ＰＥＧ—ＩＦＮｅｔ一 ２ａ。对治疗前后肝组织学、血清ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ等指标的变化进行观察。结果 治疗组患者６个月时的血 清ＡＬＴ、ＡＳＴ复常率显著高于对照组，两者比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。治疗组患者治疗６、９、１２个月时ＨＢ・ ＳＡｇ、ＨＢｅＡｇ及ＨＢＶＤＮＡ转阴率与对照组比较均降低，两组比较ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ转阴率差异有统计学意义（Ｐ＜ ０．０５）。两组患者肝组织病理肝细胞炎症及纤维化程度较治疗前明显减轻，两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。 结论ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ联合胸腺肤ｄ１治疗ＣＨＢ疗效优于单一使用ＰＥＧ—ＩＦＮ“一２ａ。 【关键词】 肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇干扰素 一２ａ；胸腺肽 【中图分类号】Ｒ ５１２．６２ 【文献标识码Ｊ Ａ 【文章编号】１００７—９５７２（２０１０）０９—２８１８—０３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰＥＧ—ＩＦＮ Ｍｐｈａ一２ａ、ｖｉｔｈ Ｔｈｙｍｏｓｉｎ ０ｄ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ／ ＺＨＡＮＧ Ｇｕｏ—ｓｈｕｎ． ＳＨＡＮＧ Ｈｕａ．ＭＡ Ｌｉ—ｚｈｕａｎ。ｅｔ ａ１．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＮｏｎｈ Ｃｈｉｎａ Ｃｏａｌ Ｍｅｄｗａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ。Ｔａｎｇｓｈａｎ ０６３０００，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｙｍｏｓｉｎ ａｌ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｏｔａｌｌｙ ８３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ（Ａ，Ｂ）．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ａ（ｎ＝４２）ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＰＥＧ—ＩＦＮ ｅｔ一２ａ ａｎｄ ｔｈｙｍｏｓｉｎ ｃｔｌ；ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ｂ（ｎ＝ ４１）ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ ｏｎｌｙ．Ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＨＢｓＡｇ，ＨＢｅＡｇ，ＨＢＶ ＤＮＡ ｗｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＬＴ） ａｎｄ Ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳＴ）ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ａ ｔｈａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ｂ ａｆｔｅｒ ６一ｍｏｎｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｉｏｓ ｏｆ ＨＢｓＡｇ ａｎｄ ＨＢＶＤＮＡ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ａ ｔｈａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ｂ ａｆ－ ｔｅｒ ６一，９～ａｎｄ １２一ｍｏｎｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｇｒａｄｅｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ａ ｔｈａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ｂ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＰＥＧ—ＩＦＮｃｔ一２ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｙｍｏｓｉｎ ｃｔｌ ｉＳ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎ ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ ａｌｏｎｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ＰＥＧ—ＩＦＮ ａｌｐｈａ一２ａ；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ １ 家已取得了很大进展，由于种种原因我们国家应用尚少，缺乏 有力的依据。因此，为了观察ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ联合胸腺肽 ｌ 对于我国乙型肝炎患者的治疗效果设计了该实验。 １资料与方法 目前，我国是一个乙型肝炎病毒高感染率的国家。虽然， 对孕妇接种乙型肝炎疫苗可以阻断或降低下一代患乙型肝炎的 概率，但对于已患乙型肝炎的患者却无济于事。因此如何阻止 乙型肝炎患者的病情进展，延缓并发症的发生，延长生命，提 高生活质量成为我国甚至全世界亟须解决的问题。目前对于乙 型肝炎患者的治疗药物主要有抗病毒药物及免疫调节药物，根 １．１一般资料选择２００７年１月—２０ｏ８年６月在唐山市传染 病院住院或门诊患者８３例慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者，年龄 １８～６０岁，ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ均阳性，丙氨酸氨基转移酶 据患者的病情合理选择。聚乙二醇干扰素 一２ａ（ＰＥＧ—ＩＦＮｏｔ 一２ａ）（派罗欣）联合胸腺肽０【ｌ治疗乙型肝炎患者在欧洲国 基金项目：唐山市科技攻关指令项目（０８１３０２０１０） 作者单位：０６３０００河北省唐山市，华北煤炭医学院附属医院消化 （ＡＬＴ）在１．５—１０倍正常参考值上限，所有病例符合ＣＨＢ的 诊断标准…。排除肝硬化、肝细胞癌、重度脂肪肝、自身免 疫性肝炎、肝功能失代偿、血清胆红素＞３４／．ｔ，ｍｏｌ／Ｌ、糖尿病、 精神病、甲状腺功能亢进（甲亢）及合并甲、丙、丁、戌和 庚型肝炎病毒的感染，近６个月未接受过免疫调节药物治疗。 内科（张国顺，马利转，张超，王玉兰，李玉林）；唐山市传染病院 （尚华） 通讯作者：张国顺，０６３０００河北省唐山市，华北煤炭医学院附属 医院消化内科；Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｇ＇ｕｏｓｈｕｎ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ １．２方法８３例ＣＨＢ患者随机分为两组，对照组（４１例） 给予ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ １８０ 肌肉注射，１次／周，治疗组（４２ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ 囊２ｏ ｏ毒迄喟 第侣卷嚣第９Ａ ・２８１９・ 例）在上述基础上．．采用胸腺肽ｄ１（海南双成药业有限公司生 产）１．６ ｎｇ皮下注射，每周２次，共用Ｉ２个月。两组病例均 ５００拷贝／ｍｌ，试剂由深圳市匹基生物工程股份有限公司提供； 以上肝炎病毒标志物阳性结果均得到重复测定证实。用日本日 立公司７０６０型全自动生化分析仪检测Ａ 、ＡＳＴ、总胆红素 据临床表现给予对症治疗，必要时输液，但不用其他免疫调节 剂及抗病毒药物；两组患者年龄、性别、Ａ 、ＡＳＴ、ＨＢＶＤ— ＮＡ检测结果及病情严重程度比较差异无统计学意义（Ｐ＞ ０．０５，见表１），疗程１２个月，随访６个月。 （ＴＢｉｌ）、直接胆红素（ＤＢｉｌ）、白蛋白、球蛋白、血糖及胆固 醇等。试剂为北京中生北控生物科技股份有限公司生化试剂。 （３）ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ的检测，ＨＢｅＡｇ采Ｊ【｝ｊ放免法检测。ＨＢ— １．３观察项目 治疗期问每个月常规检查肝功能、电解质、 血常规，每２个月检查ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ １次，随访 期间每３个月检测ＨＢｓＡｇ，ＨＢｅＡｇ，ＨＢＶＤＮＡ １次，治疗前及 ＶＤＮＡ采用ＰＣＲ检测。 １．４统计学方法２结果 应用ＳＰＳＳ １３．０软件，正态分布的计量资 料采用ｔ检验，计数资料采用ｘ 检验。 治疗结束后１周内各肝穿组织学检查１次。（１）标本采集及 肝组织标本的制作：每个研究对象晨起空腹，用３个普通采血 管分别采静脉血４ ｍｌ，２～８℃冰箱保存，备检肝功能ＨＢＶＭ ２．１ 两组患者治疗后ＡＬＴ、ＡＳＴ复常率比较 治疗组患者６ 个月时的血清Ａ 、ＡＳＴ复常率显著高于对照组，两者比较差 异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而９、１２个月时治疗组患者亦 及ＨＢＶＤＮＡ；经患者及其家属同意，在Ｂ超引导下，对每个 研究对象分别行肝穿刺取肝组织，进行肝组织病理及免疫组化 检杳。（２）检测指标：取肝脏组织标本以４％的甲醛液固定， 石蜡包埋，分别进行苏木素一伊红染色，应用德国ＬＥＩＣＡ ＤＭＥ光学显微镜图文显示系统进行病理学检查，用酶联免疫 吸附试验（ＥＬＩＳＡ）柃测ＨＢｓＡｇ、抗一ＨＢｓ、ＨＢｅＡｇ、抗一 ＨＢｅ、抗一ＨＢｃ ＩｇＧ、抗一ＨＢｃｌｇＭ、Ｐｒｅ—ｓ２Ａｇ、抗一Ｐｒｅ—ｓ２， 均高于对照组，但两者比较差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５， 见表２）。 ２．２两组患者治疗后ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ转阴率比较 治疗组患者治疗６、９、１２个月时ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及ＨＢＶＤ— ＮＡ转阴率与对照组比较均降低，两组比较ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ 转阴率差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而ＨＢｅＡｇ转阴率差异 无统计学意义（Ｐ＞０．０５，见表３）。 用聚合酶链反应（ＰＣＲ）定量检测ＨＢＶＤＮＡ，检验灵敏度为 表１ 两组患者基本情况比较 Ｔａｂｌｅ １ Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ 组别 例数 再 —— —— 不 —— 美 — 石 ２．３两组患者治疗前后肝组织病理学比较 ２．３．１两组患者治疗前后肝组织炎症程度比较两组患者治 疫能力，促进细胞毒性Ｔ淋巴细胞及自然杀伤细胞的分化与成 熟。并促进病毒感染细胞表达病毒抗原，提高Ｂ细胞抗体分 泌能力，有效清除体液中游离乙型肝炎病毒，因此特异改善细 疗前肝组织炎症程度分期比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）， 治疗后，两组肝组织炎症程度均较前减轻，以治疗组明显，两 组比较差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５，见表４）。 表４两组患者治疗前后肝组织炎症程度分期比较（例） Ｔａｂｌｅ ４ Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｔａｇｅ ｏｆ ｌｉｖｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 胞免疫、体液免疫功能，有效杀灭病毒，促进肝细胞恢复Ｉ 。 并在疗程结束后使得宿主对乙型肝炎病毒的清除效应继续增 加，具有疗效持久，使用安全的特点。本文研究结果显示，治 疗组在治疗第６、９、】２个月时血清ＨＢｓＡｇ及ＨＢＶ ＤＮＡ转阴 率均高于对照组，显示ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ联合胸腺肽仅１治疗慢 性乙型肝炎６个月以后患者病毒学应答水平明显提高，而且这 ２．３．２两组患者治疗前后肝组织纤维化程度分期比较 两组 患者治疗前肝组织纤维化程度分期比较差异无统计学意义（Ｐ ＞０．０５），治疗后，两组肝纤维化程度均较前减轻，两组比较 差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５，见表５）。 表５两组患者治疗前后肝组织纤维化程度比较（例） Ｔａｂｌｅ ５ Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｅｖｅｌ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ３讨论 世界卫生组织将乙型肝炎病毒感染列为世界十大死亡原因 之一。目前全世界乙型肝炎病毒携带者为３．５～４亿，其中ｌ／ ４的人发展为进展性肝病，每年全球约有１—２百万人将死于 慢性肝病的并发症，如肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 。 ＩＦＮ是最早公认的抗乙型肝炎病毒药物，因其ｔ 短，用药后 ２４ ｈ和给药的间歇日血药浓度降至很低，使病毒重新开始复 制，这就是普通干扰素的“峰～谷”效应，是影响疗效的主 要因素。ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ改变了ＩＦＮ的药动学，其血清ｔ ，２增 加了大约１Ｏ倍，同时增加了药物的药理学活性。一次注射可 维持有效的抑制病毒的血药浓度达７ ｄ，从而提高临床疗 效 ，目前ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ有取代ＩＦＮ抗病毒治疗的趋势， 虽然价格昂贵，但从疗效和减少多次肌肉注射的疼痛方面说 来，已有许多患者愿意接受，ＰＥＧ—ＩＦＮｃｔ一２ａ通过抑制病毒 复制调节免疫达到抗病毒作用，同时还有防止肝纤维化等作 用。 胸腺肽仅ｌ是人工合成的由２８个氨基酸组成的高纯度多 肽 ，是胸腺激素中最具有免疫活性的精华，可调节机体免 种高水平的病毒学应答状态至少可以持续到停用胸腺肽叫， １．５年以后，表明ＰＥＧ—ＩＦＮａ一２ａ联合胸腺肽 ｌ，能够提高 ＣＨＢ患者生化学和病毒学应答水平。治疗过程中两组患者均 未观察到明显不良反应，二者联合可能是一种比较好的抗乙型 肝炎病毒治疗方法，胸腺肽０【１的联合应用可能一定程度上减 少了ＰＥＧ—ＩＦＮｃ￣一２ａ的不良反应，更长期的疗效观察有待于 继续进行。本研究结果提示ＰＥＧ—ＩＦＮｏｔ一２ａ联合胸腺肽ｄｌ有 良好的协同作用，能提高近期疗效，降低远期复发率。 胸腺肽 １具有双重机制，既有免疫作用，又有抗病 毒作用嗍。ＰＥＧ—ＩＦＮｃ￣一２ａ联合胸腺肽 １抗乙型肝炎病毒疗 法具有一定优点：（１）既可利用胸腺肽提高细胞的免疫水平， 又可利用干扰素抑制病毒复制，达到提高疗效的目的；（２） 在干扰素抑制血清乙型肝炎病毒复制后，虽然肝细胞内ｅｃｅＤ． ＮＡ尚未被清除，但大剂量胸腺肽能使慢性乙型肝炎病毒感染 的免疫耐受被打破，有利于抗病毒治疗；（３）联合治疗可避 免长期使用干扰素抗体的产生；（４）由于慢性乙型肝炎患者 的免疫机能下降，采取联合疗法具有增强机体免疫功能，增强 机体抗病毒能力，增加ＮＫ细胞和辅助Ｔ细胞功能，增强药物 对机体清除乙型肝炎病毒的能力。因此，ＰＥＧ—ＩＦＮｃｘ一２ａ联 合胸腺肽ａ１治疗慢性乙型肝炎值得临床推广。 参考文献 １ 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染学分会．慢性乙型病毒 性肝炎防治指南［Ｊ］．中华传染病杂志，２００５，２３：４２１—４３１． ２计焱焱，姚光弼．慢性乙型肝炎的流行病学、诊断和实验室检测 Ｊ］．肝脏，２００６，１１（３）：１７． ３ Ｘｕ ＺＸ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｊ，Ｐａｔｅｌ １，ｅｔ ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ—ｄｏｓｅ ｓａｆｅｔｙ／ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ／ｐｈａｉ￣ａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ（ＰＫ／ＰＤ）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ－ ｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｏｅｓ ｏｆ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ—ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＰＥＧ— ＩＦＮ）ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ～２ａ（ＩＦＮａ一２ａ）ｔｏ ｈｅａｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏ￣－，１９９８，２８（４ ｐｔ ２）：７０２Ａ． ４赵文莉，杨忠民，刘华平，等．胸腺肪ａ联合拉米夫定治疗慢性 乙型肝炎疗效观察［Ｊ］．实用临床医学，２００７，８（２）：７—８． ５凌红．乙肝疫苗、胸腺肽ａｌ、联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究 ［Ｊ］．『临床肝胆病杂志，２００７，２３（３）：２０７． ６张力，任晓华，李敏然，等．于扰素一 １ｂ联合安珐特治疗慢性乙 型肝炎肝纤维化的Ｉ临床研究［Ｊ］．河北医药，２００８，３０（１０）： ５６０． （收稿日期：２０１０—０３—２０；修回日期：２０１０—０６—２１） （本文编辑：康丽涛）
