４９６ 心肺血管病杂志２０１２年７月第３１卷第４期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｙ ２０１２。ｖ０１．３１，Ｎｏ．４ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７￣０６２．２０１２．０４．０４５ ・综述・ 华法林抗凝治疗剂量预测的研究进展 李杰 刘双 ［关键词］华法林；预测剂量；遗传基因多态性 ［中图分类号］１１５６ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００７－５０６２（２０１２）００－４９６－０３ Ｋ需被还原为氢醌型维生素Ｋ才能发挥作用，而这一还原过 １．建立华法林剂量预测模型的意义 华法林（Ｗａｒｆａｒｉｎ）是一种双香豆素衍生物，自２０世纪 ４Ｏ年代发明以来，由于其有效的抗凝作用和低廉的价格，至 今仍是临床上使用最多的１３服抗凝药物。尽管近年来，口服 直接凝血酶抑制剂达比加群和直接ｘａ因子抑制剂利伐沙 班，为更便利的口服抗凝治疗带来了新的方案，但目前仍在 进行更大规模的Ⅲ期临床试验，尚未在临床上广泛推广…。 程是由维生素Ｋ环氧化物还原酶复合体（ＶＫＯＲＣ）完成， ＶＫＯＲＣ是维生素Ｋ依赖性凝血因子生成的限速酶。华法林 主要是抑制该酶而产生作用。目前，对华法林作用机制影响 的基因研究热点，集中在ＶＫＯＲＣ１。ＶＫＯＲＣ１基因编码是 ＶＫＯＲＣ酶的一个重要功能亚单位（ＶＫＯＲＣ１），已经发现在 ＶＫＯＲＣ１编码区和非编码区，存在大量的多态性位点，其基 因多态性导致了酶活性的不一致，从而出现华法林临床疗效 的不一致。Ｂｏｄｉｎ等报道，华法林维持剂量与ＶＫＯＲＣＩ基因 多态性相关，此相关性仅能被启动子区域１６３９Ａ／Ｇ多态性 所解释。学者Ｙｕａｎ等研究发现，由于ＶＫＯＲＣ１—１６３９Ａ／ 因此，华法林作为目前最广泛使用的口服抗凝药物，仍发挥 着不可替代的作用。但华法林治疗中经常遇到的问题，就是 治疗窗较窄，抗凝治疗初期不易确定华法林的维持剂量。用 药不足易发生血栓栓塞，使抗凝治疗失败；用药过量则导致 出血，严重将危机生命 。华法林维持剂量受许多因素影 响，如患者年龄、体质量、饮食、疾病状态、合并用药及遗传因 Ｇ变异导致该启动子活性不同，从而使ＶＫＯＲＣ１ ｍＲＮＡ表达 量不同，其结果引起ＶＫＯＲＣ１蛋白量出现了不同。ＶＫＯＲＣ１ 素等。传统的华法林剂量调整方法是依靠经验和反复试验， 高加索人群中首剂给药５ ｍｇ／ｄ或１０ ｍｇ／ｄ，亚洲人群中首剂 蛋白是华法林作用的受体，ＶＫＯＲＣ１－１６３９Ａ／Ｇ变异引起受体 表达量发生变化，从而要达到同样的抗凝强度时，不同 ＶＫＯＲＣ１—１６３９Ａ／Ｇ基因型的个体华法林剂量就出现了差异。 给药３ ｍｇ／ａ，根据国际标准化比值（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒａｄｉｏ ＩＮＲ）值调整华法林剂量，直到ＩＮＲ值达到治疗范围，一 般情况下，需要通过数周才能调整至华法林稳定维持剂量， 否则出血发生率较高。一项外国调查研究显示，发生出血反 应的患者，平均医疗费用增加１５ ９８８美元（２ ７０７—６４ ４４６美 元），住院时间延长６ ｄ。因此，将不同个体的华法林剂量调 由于ＶＫＯＲＣ１—１６３９Ａ／Ｇ变异，Ｇ等位基因比Ａ等位基因可 使启动子增加４４％的活性。相关研究发现，ＶＫＯＲＣ１在１１ 例华法林敏感的中国患者（≤１．５ ｍｇ／ｄ）全为ＡＡ基因型，而 华法林抵抗的５例中国患者或者为ＧＡ型或为ＧＧ型。ＧＧ 和ＧＡ基因型与ＡＡ基因型相比，ＧＧ和ＧＡ基因型由于其启 动子活性高，ＶＫＯＲＣＩ ｍＲＮＡ表达增加，ＶＫＯＲＣ１蛋白也相 整到既安全又有效的范围，是长期以来临床用药的一个非常 棘手的问题。近年来，如何根据相关影响因素建立一个华法 林的预测模型指导临床用药日益成为研究热点。 ２．影响华法林药效学及药动学的主要因素 应增加，引起ＶＫＯＲＣ活性增高，从而凝血因子生成较多，因 此对华法林的剂量需求也较高。 表１ 国内外文献报道ＶＫＯＲＣ１多态性分布及与 相应华法林需要剂量（面±ｓ） （１）维生素Ｋ环氧化物还原酶复合体亚单位１基因 （ＶＫＯＲＣ１） 华法林为香豆素类口服抗凝血药，作用机制为 竞争性拮抗维生素Ｋ的作用。华法林通过阻碍维生素Ｋ依 赖型凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ｘ的活化，最终导致带有功能缺陷 的凝血因子的产生而发挥其抗凝作用。体内环氧型维生素 基金项目：北京市科委医药产品和技术等大项目培育研究 （ＺＩＯ１ １０７０５０２１００４４） 作者单位：１０００２９北京首都医科大学附属北京安贞医院一北京市 心肺血管疾病研究所呼吸科 通信作者：刘双，Ｅ—ｍａｉｌ：Ｌｉｎｓｈｕａｎｇ８６２００２＠１６３．ｃｏｍ （２）细胞色素Ｐ４５０ ２Ｃ９基因（ＣＹＰ２Ｃ９） 华法林是由 Ｒ．华法林和ｓ－华法林２种消旋异构体构成的混合物，几乎完 肺血管病杂志２０１２年７月第３ｌ卷第４期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．４ ４９７ 全通过肝脏细胞色素Ｐ４５０酶（ＣＹＰ）系代谢清除。但２种异 构体的代谢途径不同，ｓ一华法林主要被Ｐ４５０酶系家族中的 一种异构体ＣＹＰ２Ｃ９酶代谢失活，而Ｒ．华法林主要被家族中 的ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２及ＣＹＰ１Ａ１酶代谢。因为临 床应用的华法林消旋混合物活性主要由ｓ．华法林决定，所以 其代谢失活主要由Ｐ４５０酶系中ＣＹＰ２Ｃ９来完成。到２００７ 年，已经发现ＣＹＰ２Ｃ９有３０多个单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕ－ ｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）。在ＣＹＰ２Ｃ９与华法林剂量相关 性的研究中，ＣＹＰ２Ｃ９ ２与ＣＹＰ２Ｃ９ ３为研究较多的两个 位点，它们在白种人群中的突变等位基因发生频率较高。在 针对中国人群的研究中，不同地区结果有所不同，何震宇等 针对广东人群的研究中ＣＹＰ２Ｃ９￥２和ＣＹＰ２Ｃ９￥３突变等 位基因发生频率为零和０．０３，而唐和年等 ，针对维吾 尔族人群的研究中，二者发生频率则依次为０．０３和０．１７。 众多研究结果均提示ＣＹＰ２Ｃ９ ２和ＣＹＰ２Ｃ９ ３与华法林 剂量具有一定的相关性。 Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ等，所做的有关ＣＹＰ２Ｃ９多态性的系统评价 中，纳入９项研究共２ ７７５例患者，ＣＹＰ２Ｃ９ ２的平均突变 发生频率为１２．２％（９．７％一１５．Ｏ％），ＣＹＰ２Ｃ９￥３为７．９％ （６．５％～９．７％）。ＣＹＰ２Ｃ９ ２型平均华法林日剂量减少了 ０．８５ ｍｇ／ｄ（减少ｌ７％），ＣＹＰ２Ｃ９ ３型减少了１．９２ ｍｇ／ｄ（减 少３７％）。在出血方面，ＣＹＰ２Ｃ９ ２的相对危险度为１．９１ （１．１６～３．１７）；ＣＹＰ２Ｃ９￥３的相对危险度为１．７７（１．０７— ２．９１）。上述结果表明，携带突变等位基因的患者，需要较低 的平均华法林剂量且具有较大的出血风险。ＣＹＰ２Ｃ９ ２和 ＣＹＰ２Ｃ９ ３的基因多态性与华法林剂量的相关性研究，可 能改变目前临床华法林初始剂量的使用方法，但真正作为常 规试验应用于临床，仍然需要更多更明确的临床证据和基因 分型的成本效应的研究。 表２ 国内外文献报道ＣＹＰ２Ｃ９多态性分布及与 相应华法林需要剂量（ ±ｓ，％） （３）非遗传因素人口统计学和临床因素包括年龄、性 别、体质量、伴随用药及合并疾病、饮食等，这些因素可能潜 在影响华法林维持剂量及其抗凝治疗的效果。Ｓｃｏｎｃｅ等研 究发现，在５５～８５岁之间的白种人，年龄每增加１０岁华法 林剂量降低０．６ ｍｇ／ｄ。这可能是年龄关系导致肝脏功能下 降，合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ｘ能力减退，另外年龄增高肝 细胞数和肝血流量减少，肝细胞色素Ｐ４５０酶含量及活性有 逐步下降的趋势，华法林代谢清除率降低，以上这些因素导 致高龄患者的华法林剂量减少。体质量是影响华法林剂量 的另一个因素 Ｊ，体质量较高的患者华法林维持剂量较高。 多种药物能影响华法林的代谢或抗凝效果，如保泰松、氯沙 坦、阿司匹林、磺脉类降糖药及胺碘酮等，其中胺碘酮可同时 抑制ｓ一华法林和Ｒ一华法林的代谢而使抗凝作用加强 ，合 用胺碘酮的华法林剂量需要减少。 ３．回顾性因素分析中各种因素对个体间华法林剂量不 同的贡献因子 在分析造成华法林个体剂量不同原因上，ＣＹＰ２Ｃ９和 ＶＫＯＲＣ１的突变可能分别占５％～２２％和６％～３７％作用。 华法林剂量的个体差异可以部分被ＶＫＯＲＣ１、ＣＹＰ２Ｃ９的遗 传基因多态性解释。如果加上临床因素如年龄、性别、体质 量、同时服用药物，可以预测５０％～６０％的华法林剂量的个 体间的差异的原因。 表３ 回顾性因素分析中各因素对个体间华法林 剂量不同的决定程度 影响因子 估计的贡献 值／（％） ＶＫＯＲＣｌ ＣＹＰ２Ｃ９ ＶＫ０ＲＣ１ ＣＹＰ２Ｃ９ ＶＫ０ＲＣ１ ＣＹＰ２ｃ９ 体质量、ＶＫＯＲＣ１及ＣＹＰ２Ｃ９ 年龄 ＶＫ０ＲＣ１ ＣＹＰ２Ｃ９ 年龄、ＶＫＯＲＣ１、ＣＹＰ２Ｃ９及体质量 ＶＫ０ＲＣ１ ＣＹＰ２Ｃ９ 年龄、ＶＫＯＲＣ１、ＣＹＰ２Ｃ９、ＧＧＣＸ及体质量、 药物之间的作用、治疗效果 引 一寸年龄 ］ｍ１卜 Ｍ ¨］ 墙 一］ 。 Ｏ 性别 ＶＫ０ＲＣ１ ＣＹＰ２Ｃ９ 年龄、性别、ＶＫＯＲＣ１及ＣＹＰ２Ｃ９ 年龄 性别 体质量 ＶＫ０ＲＣ１ ＣＹＰ２Ｃ９ ＧＧＣＸ 年龄、性别、体质量、ＶＫＯＲＣ１、ＣＹＰ２Ｃ９及ＧＧＣＸ３ ４．药物基因组学为依据的华法林维持剂量模型 多项研究表明，通过对各种因素的回顾性性分析，可以 得到一个华法林维持剂量的数学公式，用以预测个体的华法 林剂量，减少华法林诱导过程的时间及在此过程中可能出现 的出血或栓塞的危险事件。 Ｓｃｏｎｃｅ等在２９７例服用华法林达稳态的高加索裔患者 ８ ４∽４９８ 心肺血管病杂志２ｏ１２年７月第３１卷第４期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉ０ｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎ８ｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｌｖ ２０１２。Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．４ 中建立了华法林维持剂量模型。华法林预计量（ｍｇ／ｄ）＝ ０．６２８—０．０１３５×年龄（岁）一０．２４００ ｘ（ＣＹＰ２Ｃ９ ２）一 ０．３７００×（ＣＹＰ２Ｃ９ ３）一０．２４１０×（ＶＫＯＲＣ１）＋０．０１６２× 身高（ａｍ）。ＣＹＰ２Ｃ９野生型基因为０，１、２为 ２、 ３基因的 个数，ＶＫＯＲＣ１－１６３９Ｇ／Ｇ基因型为１，Ｇ／Ａ为２，Ａ／Ａ为３。 该公式可以解释和调整５４％高加索人的华法林剂量个体差 异的不同。并在另外３８例服用华法林的患者中证明了这个 模型的有效性，维持剂量差异０．２～０．８ ｍｇ／ｄ。 Ｍｉａｏ等 针对中国人群的研究中，纳入了１７８例染法 林维持剂量稳定且ＩＮＲ控制在目标范围内（１．５—３．０）的患 者，结合ＣＹＰ２Ｃ９及ＶＫＯＲＣ１的基因型、年龄、体质量等因素 模拟了多重回归模型：剂量＝６．２２—０．０１１×（年龄）＋０．０１７ ×（体质量）一０．７７５×（ＣＹＰ ３）一３．３９７×（ＶＫＯＲＣ１一 ｘ１）一４．０８３×（ＶＫＯＲＣ１一Ｘ２），其中剂量的单位为ｍｇ；年龄 的单位为年；体质量的单位为ｋｇ；ＣＹＰ ３基因型如果为 １／ ３则代人ｌ，如果为 １／ １则代入０；ＶＫＯＲＣ１的基因型 若为ＡＡ则在ＶＫＯＲＣ１－Ｘ１和ＶＫＯＲＣＩ－Ｘ２位置代入０和１； 若基因型为ＡＧ则在ＶＫＯＲＣ１－Ｘ１和ＶＫＯＲＣ１－Ｘ２位置代人 １和０；ｒＬ ● 若基因型为ＧＧ则在ＶＫＯＲＣ１一２ ｒＬ ｒ● ３ ４ ［ｘｌ和ＶＫＯＲＣ１一ｒＬ ５ Ｘ２位 ｒＬ ６ 置代入０和０。该研究中纳入的上述４个因素联合起来可以 ］ ］ ］ ］ ］ ］ 解释６３％的华法林维持剂量。 Ｄｕ等 收集服用华法林抗凝的患者２０６例，通过多元 线性回归分析发现包括年龄、体质量、ＣＹＰ２Ｃ９及ＶＫＯＲＣ１ 基因型的多变量模型能够最好地估计华法林剂量（ｒ２＝ ０．５５０，Ｐ＜０．０００５），回归方程为Ｄｏｓｅ（Ｙ）＝２．７９１—０．０１２７ ×年龄（ｙ）＋０．０２３９ ｘ体质量（ｋｇ）＋０．８７８×ＣＹＰ２Ｃ９（如为 １／ １基因型取值１，如为 １／ ３基因型取值０）一１．７９２ ×ＶＫＯＲＣ１（如为ＡＡ基因型取值１，如为ＧＡ、ＧＧ基因型取 值０。患者的年龄、体质量、ＣＹＰ２Ｃ９及ＶＫＯＲＣ１基因型分别 解释了约３．２％、９．１％、４．２％及３９．４％的个体用药剂量差 异，而身高对华法林剂量影响的差异无统计学意义（Ｐ＞ ０．０５）。 随着华法林维持剂量模型研究的深入，模型的建立开始 针对具有不同适应证的患者。Ｍｉｌｌｉｃａｎ等，针对９２例膝关节 或髋关节置换患者的研究中，将目标创Ｒ值、术中失血量和 吸烟状况等具有患者群体特征的因素，列入到模型的分析 中，使用来估计剂量的相关因素更加具有针对性。 ４．华法林剂量预测模型的临床应用 有关华法林药物剂量预测的研究，正从单基因多态性研 究向多个基因多态性协同研究转变，同时也从单纯的理论研 究，转向通过基因多态性研究构建华法林维持剂量群体模型 的研究，最终实现以基因为导向的华法林个体化用药。目 前，国内外已设计出针对上述两个等位基因不同基因型组合 情况下，华法林日维持剂量的公式，但尚未在临床上推广。 因为这些数据都来自于回顾性研究，尚需要一项良好的前瞻 性临床试验，来观察确认已得到的信息，验证维持剂量公式 的有效性，从而提高预测用药剂量的精确性，提高抗凝药物 安全性。 参考文献 马长生，高凌云．心房纤颤患者脑卒中的预防一抗凝与抗血 小板治疗．心肺血管病杂志，２０１０，２９：２４５－２４７． 李红，吕树铮，金泽宁．长期服用华法林钠患者冠状动脉支 架术后抗栓治疗方案分析．心肺血管病杂志，２０１０，２９： ４９５－４９９． Ｖａｃｉｓ Ｔ，Ｖａｉｖａ Ｌ，Ａｕｄｒｏｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ９ ａｎｄ ＶＫＯＲＣ１ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｏｐｔｉｍａｌ ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅｓ ａｆｔｅｒ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎａ，２０１ １，４７：２５－３０． 顾强，陈柏成，郝嘉，等．重庆地区机械瓣膜置换术后病人 ＶＫＯＲＣ１—１６３９Ａ／Ｇ、ＣＹＰ２Ｃ９遗传基因多态性与华法林剂量 调整的临床研究．第三军医大学学报，２００９，３１：１３７０－２３７３． ＴａｎｇＨＮ，ＤｕＹＫ，Ｚｈａｎｇ ＺＧ，ｅｔａ１．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎｗａｒｆａ－ ｔｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ９ ａｎｄ ＶＫＯＲＣ１ ｉｎ Ｈａｎ ａｎｄ Ｕｙｇｕｒ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｌｏｗ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｌｅｖｅｌ ａｆｔｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄ— ｉｃｉｎｅ，２００７，２：２１６－２２０． Ｍｉａｏ Ｌ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｈｕａｎｇ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅ，ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ９ ａｎｄ ＶＫＯＲＣ１ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｔｏ ｔｈｅ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｒｒＬ ｅｓｐｏｎｓ７ ｅ ｔｒＬ ８ ｏ ｗａｒｆａｒｉｎ：ｐｒｒＬ ９ ｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ａ ｎｅｗ ｄｏｓｉｍ ｒ● ｎｇ ｒｅｇｉｎ ｒＬ ｍｅｎ ｉｎ Ｃｈｉ－ ｒＬ ｎｅｓｅ ｐａｔ］ ｉｅｎｔ］ ｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌ］ｉ ｎ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２００７，６３：１］ ］ １３５—１ １４１． ］郑策，梅丹，等．影响华法林抗凝血作用的有关因素．药物 不良反应杂志，２００７，９：２５６－２６１． Ａｎｄｒｅａ Ｇ，Ａｍｂｒｏｓｉｏ ＲＬ，ＤｉＰｅｒｎａ Ｐ，ｅｔ １ａ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖｋｏｒｃｌ ｈａｐ— ｌｏｔｙｐｅｓ ｏｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｎｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００５，３５２：２２８５－２２９３． Ｒｉｅｄｅｒ ＭＪ，Ｒｅｉｎｅｒ ＡＰ，Ｇａｇｅ ＢＦ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅ Ｅｎｓｌ ｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｓｅ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌｎａｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｗａｒｆａｒｉｎ．Ｂｌｏｏｄ， ２００５，１０５：６４５． Ｂｏｄｉｎ Ｌ，Ｖｅｒｓｔｕｙｆｔ Ｃ，Ｔｒｅｇｏｕｅｔ ＤＡ，ｅｔ １ａ．Ｃｙｔｏｃｈｍｍｅ Ｐ４５０２Ｃ９ （ＣＹＰ２Ｃ９）ａｎｄ ｖｉａｔｍｉｎ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｅｔａｓｅ（ＶＫＯＲＣ１）ｇｅｎｏ— ｔｙｐｅｓ ａ８ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００５， １０６：１３５－１４０． Ｓｃｏｎｃｅ ＥＡ，Ｋｈａｎ ＴＩ，Ｗｙｎｎｅ ＨＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ９ ａｎｄ ＶＫＯＲＣ１ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｕｐｏｎ ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ：ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ａ ｎｅｗ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉ－ ｍｅｎ．Ｂｌｏｏｄ．２００５，１０６：２３２９－２３３３． Ｗａｄｅｌｉｕｓ Ｍ，Ｃｈｅｎ ＬＹ．Ｄｏｗｎｅｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｍｏｎ ＶＫＯＲＣ１ ｎａｄ ＧＧＣＸ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ．Ｐｈａｒ－ ｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００５，５：２６２－２７０． Ｖｅｅｎｓ￣ａ ＤＬ，Ｙｏｕ ＪＨ，Ｒｉｅｄｅｒ ＭＪ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ １（ＶＫＯＲＣ１）ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｗａｒｆａ－ ｉｆｎ ｄｏｓｅ ｉｎ ａ Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｃｈｉａｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ－ ｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００６，１５：６８７－６９１． Ｋｉｍｕｒａ Ｒ，Ｍｉｙａｓｈｉｄａ Ｋ，Ｋ０ｋｕｂｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，３＇－ｇｌｕｔａｍｙｌ ｅａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ａｎｄ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｃ９ ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ，２００６，１２：１２５－１３０． 都丽萍，梅丹，刘昌伟，等．ＣＹＰ２Ｃ９及ＶＫＯＲＣ１基因多态性 对华法林剂量和抗凝效果的影响．中国药学杂志，２０１０，４５： １６８２—１６３３． （２０１１—１０—１２收稿）
