肺动脉高压在慢性肾脏病中的研究进展

中国血液净化2019年5月第18卷第5期ChinJBloodPurif,May,2019,Vol.18,No.5·综述·肺动脉高压在慢性肾脏病中的研究进展

蔡蕊莲1席春生1

【摘要】肺动脉高压是以肺动脉压和肺血管阻力升高为特征的进行性疾病，最终导致右心功能衰竭，

是慢性肾脏病患者的常见并发症。合并肺动脉高压的慢性肾脏病患者住院和死亡风险增加，是长期生存的重要预测指标。肺动脉高压在慢性肾脏病中的发病机制复杂，目前仍不十分清楚。临床上应早期识别并给予积极治疗。本文就慢性肾脏病患者肺动脉高压的研究进展作一综述。

【关键词】肺动脉高压；慢性肾脏病；危险因素；治疗中图分类号：R692.5文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-4091.2019.05.011ResearchprogressesinchronickidneydiseasepatientscomplicatedwithpulmonaryhypertensionCAIRui-lian1,XIChun-sheng11DepartmentofNephrology,The940thHospitalofJointLogisticsSupportForceofChinesePeople’sLiberationArmy,Lanzhou730050,China

Correspondingauthor:XIChun-sheng,Email:chunshxi@sina.com

【Abstract】Pulmonaryhypertensionisaprogressivediseasecharacterizedbyelevatedbloodpressureandvascularresistanceinpulmonaryarteriesfinallyleadingtorightheartfailure.Itisacommoncomplicationinchronickidneydisease(CKD)patients.CKDpatientswithpulmonaryhypertensionhavehigherriskofhospi-talizationanddeath.Therefore,pulmonaryhypertensionisaunfavorablepredictorforsurvivalinCKDpa-tients.ThepathogenesisofpulmonaryhypertensioninCKDpatientsiscomplicatedandremainselusive.Ear-lyidentificationandactivetreatmentareclinicallyessential.ThisarticlereviewstheresearchprogressesinpulmonaryhypertensioninCKDpatients.【Keywords】Pulmonaryhypertension;Chronickidneydisease;Riskfactor;Treatment

慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)是1流行病学

全世界常见的健康问题。心血管疾病是CKD患者发大多数的研究报道CKD患者PH的患病率基于超病率和死亡率的最常见原因。肺动脉高压(pulmo-声心动图，只有少量研究基于金标准右心导管插入naryhypertension，PH)是CKD患者中被忽视的较术(rightheartcatheteriza-tion，RHC)，同时由常见的心血管并发症[1]。PH由各种原因引起肺血管于缺乏前瞻性病例对照研究，根据超声心动图诊断床结构和(或)功能改变，导致以肺血管阻力进行性PH往往是不准确的，因此，CKD患者PH真正的患病率升高，其既可以是一种疾病，也可以是并发症，目前仍不十分清楚。最近1项[3]纳入21项观察性研还可以是综合征。2018年第六届尼斯世界肺动脉究数据的meta分析表明未透析的CKD患者PH的患高压大会将PH最新分类更新为五类(见表1)，CKD引病率为32%。Zeng[4]研究报告180例腹膜透析起的PH归属于第五类(未知机制所致PH)。PH是(peritonealdialysis，PD)患者PH患病率为33%。CKD患者死亡率增加的预测指标，最近1项Meta国内1项研究[5]显示PD患者PH的发病率为分析[2]表明PH与CKD和终末期肾病(end-stagere-45.87%。QianZhang[6]回顾性分析了705例CKD患naldisease,ESRD)的患者的死亡和心血管事件风者，发现CKD患者PH的总患病率为47.38%,CKD1～5险显着增加有关。目前，CKD合并PH的患者受到越期PH的患病率分别是14.29%,33.33%,38.%,来越多的关注和重视，本文就PH在CKD患者中的流40.91%和.47%。ZhilianLi[7]回顾性分析了2351行病学，危险因素，诊断及治疗作一总结。

例CKD患者，发现18.1%的患者合并有PH，轻度，中度和重度PH发生率分别为12.1%、4.9%和1.1%。Pabst

作者单位：730050兰州，1

中国人勤保障第940医院肾内科

通讯作者：席春生730050兰州，1

中国人勤保障第940医院肾内科Email：chunshxi@sina.com

中国血液净化2019年5月第18卷第5期ChinJBloodPurif,May,2019,Vol.18,No.5•329•

表1

2018尼斯世界肺循环高血压大会肺高血压分类

量负荷、炎症和内皮细胞功能障碍、血管钙化、睡眠分类

1肺动脉高压(PAH)呼吸障碍等因素有关。1.1特发性PAH

2.1心脏功能障碍和容量负荷

1.2急性血管反应试验阳性PAH1.3遗传性PAH

CKD患者由于高血压、容量负荷、尿毒症毒素和1.4药物和毒物诱发PAH心肌缺血的影响，心脏功能障碍很常见，同时容量负1.5相关因素所致PAH

1.5.1结缔组织病荷可能会加重CKD晚期患者的心脏功能障碍。1.5.2HIV感染Suresh等[10]的研究发现CKD患者PH组和非PH组患1.5.3门静脉高压者心功能障碍的患病率分别为38.3%和6.6%，提示1.5.4先天性心脏病1.5.5血吸虫病

肺动脉压与心脏功能障碍相关，心脏功能障碍是1.6有明显小肺静脉/毛细血管受累征象的PAH(肺静脉闭塞病

CKD患者发生PH的危险因素。PVOD/肺毛细血管瘤样增生症PCH)1.7新生儿持续性肺高血压综合征2.2炎症和内皮细胞功能障碍

2左心疾病相关肺高血压CKD患者长期处于慢性微炎症状态，体内炎症2.1左室EF保留心力衰竭2.2左室EF减低心力衰竭介质增多会触发氧化应激反应导致内皮细胞功能障2.3心脏瓣膜病

碍。CKD患者血管内皮依赖性舒张功能障碍，主要2.4先天性毛细血管后梗阻性疾病3肺部疾病和/或低氧相关肺高血压表现为血管收缩剂(内皮素-1和血管紧张素II、血3.1阻塞性肺疾病栓素)水平升高，内源性血管扩张剂一氧化氮、前列3.2性肺疾病

3.3其他混合性/阻塞性肺疾病环素的水平降低[11]，这种血管活性肽失衡可直接引3.4无基础肺部疾病的低氧疾病起肺血管收缩，肺血管张力增加，肺血管系统的顺应3.5先天发育性肺部疾病

4肺动脉阻塞性疾病相关肺高血压性降低，导致肺血管阻力增加造成PH。4.1慢性血栓栓塞性肺高血压2.3血管钙化

4.2其他肺动脉阻塞性疾病

4.2.1肺动脉肉瘤或血管肉瘤血管钙化在CKD患者中很常见，CKD患者血管功4.2.2其他恶性肿瘤能障碍的主要原因是血管钙化，肺血管钙化可能导4.2.3非恶性肿瘤4.2.4肺血管炎

致肺血管阻力升高，血管内磷酸钙产物增加会促进4.2.5先天性肺动脉狭窄肺血管钙化，导致PH。研究[10]发现磷酸钙产物增加4.2.6寄生虫阻塞5未知机制所致PH是发生PH的危险因素。因此有人提出肺血管钙化5.1血液系统疾病可能是CKD患者PH的危险因素。5.2系统性疾病5.3其他：慢性肾功能衰竭，纤维纵膈炎，节段性肺高血压2.4睡眠呼吸障碍

5.4复杂性先天性心脏病

睡眠呼吸障碍是CKD患者的常见并发症，CKD患者无论透析与否，其夜间频发缺氧是睡眠呼吸暂停等[8]发表第一个基于右心导管确诊的CKD/HDPH患

综合征的关键病理生理机制。睡眠呼吸暂停导致的病率研究，该研究比较了透析人群和未透析CKD4/5低氧血症激活交感神经系统增加肺血管压力，逐渐期人群的患病率，透析人群中PH患病率为72%，透析进展为PH[12]。另外，睡眠呼吸障碍会导致体内内源后重复测量时降至60%，未透析的CKD4/5期患者中，性一氧化氮合酶抑制剂不对称二甲基精氨酸(asym-PH患病率较高为77%，在透析和未透析的患者之间metricdimethylarginine，ADMA)水平升高，引起肺患病率无显着差异。1项包括90例HD治疗患者的血管强烈收缩，增加肺血管压力[13]。睡眠呼吸障碍研究中，PH患者1年生存率为74%，而肺动脉压正常是CKD患者发生PH的重要危险因素。患者生存率为94%[9]。PH在CKD患者中的发病率高，3诊断

随着肾脏病的进展，其患病率可能会增加，合并PHCKD中约80%的PH患者发病时可以观察到轻中的CKD患者住院和死亡风险增加，是长期生存的重度的呼吸困难、乏力、低血压、雷诺现象，由于缺乏典要预测指标,需引起重视。型的症状和体征，容易漏诊和误诊。PH的诊断标准2

CKD患者中肺动脉高压的危险因素

为海平面静息状态时通过右心导管检查术测定肺动CKD患者中的PH的发病率明显高于普通人群，脉平均压(meanpulmonaryarterialpressure，由复杂因素相互作用引起的，CKD患者的并发症会mPAP)大于3.33kPA(25mmHg)或运动时大于4kPA诱发或加重肺动脉高压，可能与心脏功能障碍和容

(30mmHg)。目前确诊PH的金标准是右心导管检查术，但由于该检查属于有创操作，风险大，价格昂贵，

•330•

中国血液净化2019年5月第18卷第5期ChinJBloodPurif,May,2019,Vol.18,No.5临床运用受限，但该检查对于诊断PH是必要的。

PDE-5主要通过一氧化氮途径起血管舒张和抗目前，超声心动图广泛用于慢性肾脏病患者PH增殖作用。组织中一氧化氮可激活可溶性的鸟嘌呤的筛查，Hammerstingl等[14]对155例维持性血液环化酶，再使三磷酸鸟苷(guanosinetriphosphate,透析患者行右心导管及多普勒超声心动图双重检GTP)转化为环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemono-查，结果显示多普勒超声心动图评估PH的敏感性为phosphate,cGMP)，cGMP又激活蛋白激酶G(pro-33.3%，特异性为100.0%，提示多普勒超声心动图可teinkinaseG，PKG)，继而钾通道开放以及细胞内作为PH患者筛查的常规检查。JandaS分析[15]发钙离子水平降低，导致平滑肌舒张。而PDE-5可使现超声心动图估计的sPAP与RHC测量值相比相关性cGMP水解为鸟苷酸(guanylicacid，GMP)，从而降低系数为0.70，超声心动图诊断的敏感性和特异性PH胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用减弱。PDE-5抑制分别为83%和72%。尽管超声心动图在筛查PH的过剂能抑制PDE-5对cGMP的水解作用，增加cGMP含量，程中不可替代，但由于超声心动图主要是根据收缩促进血管舒张，降低肺动脉压力[18]。其代表药物有期右房与右室压差估测右心室收缩压，在不合并肺西地那非、他达那非。目前PDE-5抑制剂在CKD或透动脉瓣狭窄及流出道梗阻情况下，右心室收缩压等析患者中是否需要调整剂量目前仍不清楚，还需要于肺动脉收缩压，因此超声心动图是间接测量肺动进一步的研究。脉收缩压，根据超声心动图来诊断PH往往是不准确4.3前列环素类似物

的。此外，右心室收缩压受心回输量的影响，因此不前列环素类似物是一类与人体内前列环素12能准确反映肺血管阻力的变化。相似的物质。这类药物治疗肺动脉高压通过以下几4

治疗

方面：扩张血管降低肺动脉压力；增加心输出量；通PH是CKD患者中较常见的心血管并发症，目前过抑制血小板聚集而减少凝血；减缓平滑肌细胞生尚无特效治疗方法，治疗的重点是改善症状，提高生长，延缓肺血管重构。肺动脉高压病人体内前列环活质量，可给予一般及对症支持治疗，如改善生活方素12作用减少，内源性前列环素缺乏在PH形成中具式(戒烟)和适量运动、吸氧，根据需要口服抗凝剂，有重要作用，通过外源性补充这类物质可达到治疗利尿剂，地高辛等；批准用于治疗PH的3种靶向药物肺动脉高压的目的。对于慢性肾功能不全患者前列主要通过3种途径发挥治疗作用：内皮素途径(内皮环素类似物无需调整剂量[19]。素受体拮抗剂)，一氧化碳途径(环磷酸鸟苷特异性4.4钙离子拮抗剂

磷酸二酯酶5型抑制剂)和前列环素途径(前列腺素PH患者约有10%的患者急性血管反应试验阳类似物)。另外对于急性血管反应试验阳性的患者性[20]，对于急性血管反应试验阳性的患者可考虑使可考虑使用钙离子拮抗剂(calciumChannel用CCB类药物，可改善存活率。Blockers，CCB)。

5

总结

4.1内皮素受体抑制剂(endothelinreceptorPH是由多种原因引起肺血管重塑，以肺动脉压

inhibitors，ERAs)

和肺血管阻力升高为特征的进行性疾病，最终导致内皮素是一种内源性长效血管收缩调节因子,右心功能衰竭而死亡。CKD人群中PH的发病率高，可增厚血管壁，在肺动脉高压的形成过程中发挥重是长期生存的重要预测指标，未来需要精心设计更要作用。ERAs由肝脏代谢，通过阻断内皮素与其受多大型前瞻性研究，以便更好地阐明CKD和PH之间体结合，抑制内皮素的生理学作用，改善肺血管重的联系。虽然超声心动图是诊断PH一种必不可少塑，波生坦是其代表药物。LiefeldtL[16]研究发现的筛查工具，但由于CKD、ESRD患者中PH的多发性、肾功能不全患者对波生坦药代动力学无显著影响。复杂性，右心导管检查是必要的。PH的治疗应强调使用液相色谱法和串联质谱检测分析发现血液透析个体化，例如急性血管反应试验阳性的患者可以使对波生坦清除率低，因此，CKD或透析患者无需调整用CCB类药物。另外CKD患者药物剂量调整也是一波生坦剂量。另外有研究[17]表明选择性ERAs(西他个至关重要的问题，临床医生应该了解治疗PH药物生坦)治疗肺动脉高压的同时可以减少CKD患者的的药代动力学并做相应的调整。

蛋白尿，降低血压和尿酸，这种抗蛋白尿作用可能与血压和肾血流动力学的变化有关。参考文献

4.2

5型磷酸二酯酶(phosphodiesterasetype

5,PDE-5)抑制剂

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(本文编辑：苏华)