痛风的药物治疗新进展_张照伟

痛风的药物治疗新进展

张照伟,傅继华

(中国药科大学生理教研室,江苏南京　210009)

摘要:随着人们生活水平的提高,痛风的发病率不断提高并且发病年龄出现低龄化趋势,寻找高效低毒的抗痛风药物成为当务

之急。临床上常用来抗痛风的药物有秋水仙碱、非甾体类抗炎药、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等,近年来随着痛风分子发病机制的揭示,人们发现了治疗痛风的新靶点,利用这些新靶点进行抗痛风药物的研发,将会出现一些新型药物。该文对目前临床上常用的抗痛风药物及正在研发中的抗痛风药物进行了综述。关键词:痛风;高效低毒;抗痛风药

Newprogressindrugtherapiesofgout

ZHANGZHAO-wei,FUJi-hua

(DepartmentofPhysiology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing　210009,China)

Abstract:Withthedevelopmentofthelivingstandardofthepeople,theincidenceofgoutisrisingandthetrendofincidenceageofpa-tientswithgoutgetsyounger.Developinghigh-effectiveandlow-adverseanti-goutagentshasbeenapriorityoftheagenda.Mostcommonlyusedanti-goutdrugincludecolchicina,non-steroidanti-inflammatorydrug,adrenocorticotropichormore,glucocorticoidandsoon.Withtherevelationofthegoutmolecularpathogenesis,peoplewilltakeadvantageofthesenewtargetstodevelopnewanti-goutdrug.Commonlyusedanti-goutdrugandanti-goutdrugindevelopmentarereviewedinthisarticle.Keywords:gout;high-effectandlowadverse;anti-goutdrug　　痛风是一种以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关节及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病[1]。高尿酸血症被认为是发生痛风的前期状态。高嘌呤饮食、果糖及酒精等摄入过多,肾小管中尿酸的重吸收及排泄障碍等均会造成血清中尿酸的浓度过高。在37℃、pH7.4的生理条件下,当血清中尿酸的水平超过6.8mg·dl时,尿酸钠晶体将沉积于关节及其周围组织引起痛风性关节炎的发作。痛风发作的早期以单关节复发急性炎症为特征,进一步恶化出现多关节痛风的频繁发作,长期痛风将引起关节畸形、肾炎、肾结石、肾功能衰竭等疾病

[2]

-1

好的治疗作用。但由于别嘌呤醇的严重毒性尤其是对于肾脏功能损伤的病人,它的应用受到了很大的[5]。非布索坦(Febuxostat)作为一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂于2009年在美国被批准上市,它既能抑制氧化型黄嘌呤氧化酶又能抑制还原型黄嘌呤氧化酶从而减少尿酸的生成,降低血清中尿酸的浓度,对痛风有显著治疗作用并且它的耐受性好不良反应小,在治疗高尿酸血症及痛风上有很大的应用

[7]

前景[6]。BeckerMA等将患有高尿酸血症的病人随机分

成三组,分别给予非布索坦40mg、非布索坦80mg、别嘌呤300mg,连续服药6周后测定血清中尿酸的水平,发现非布索坦组和别嘌呤组血清中尿酸的水平均明显降低,且非布索坦80mg组的疗效明显优于非布索坦40mg组及别嘌呤300mg组,表明非布索坦对高尿酸血症有良好的治疗作用。化合物FYX-051是一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂,目前正处于临床II期阶段,它除了抑制黄嘌呤氧化酶的活性外还能轻度抑制细胞色素CYP3A4亚型的活性,有望成为治疗痛风的新型药物[8]。

1.2　促进尿酸排泄的药物　这类药物主要是通过抑制肾小管中尿酸的重吸收,增加尿酸的排出,从而降低血中尿酸的水平。此类药物的代表药物有丙磺舒(probenecid)、苯溴马隆(Benzbromaron)、硫氧唑酮(Sulfinpyrazone)等。Tetsuya

[9]Yarnamoto等给予16例痛风病人苯溴马龙(每人每天50

。近年来,痛风和高尿酸血症的发病率呈

上升趋势,因此痛风的药物治疗和新药研发越来越引起了人们的重视。目前临床上的药物主要是从纠正高尿酸血症,控

制痛风的急性发作入手对痛风进行治疗的[3]。本文将对痛风治疗药物的研发现状进行综述。1　治疗高尿酸血症的药物

1.1　抑制尿酸生成的药物　该类药物是通过抑制黄嘌呤氧化酶,阻断次黄嘌呤向黄嘌呤和尿酸转化,从而降低血尿酸浓度,减少尿酸盐在关节及其周围组织沉积达到抑制痛风发作的治疗作用。别嘌呤醇(Allopurinol)是治疗高尿酸血症的重要药物,RosaJ.Torres等对19例由于别嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转移酶(HPRT)缺乏而导致高尿酸血症的病人进行了12个月的别嘌呤醇治疗(平均剂量:每人每天给予6.4mg·kg体重),发现12个月后所有的病人血清中尿酸水平均恢复正常,表明别嘌呤醇对HPRT缺陷导致的高尿酸血症有良

-1

[4]

mg),治疗6个月后收集病人24h内的血液及尿液,用HPLC法测定24h内尿液中排泄出的尿酸含量及血清中尿酸的清除率,发现苯溴马龙能明显降低病人血浆中尿酸的浓度,增加尿酸的排泄,对痛风治疗有显著疗效。但由于此类药物会引起尿酸盐晶体在尿路的沉积从而导致肾绞痛、肾结石、肾功能损害等不良反应,因此它们的应用受到了。Nikas等[10]

作者简介:张照伟,女,硕士研究生通讯作者:傅继华,男,博士,副教授,研究方向:心血管药理,E-mail:

fjhn.cpu@163.com

安徽医药　AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal　2011Apr;15(4)

研究表明氯沙坦通过作用于肾近曲小管上尿酸盐转运体抑制尿酸重吸收从而促进尿酸排泄,氯沙坦与治疗高尿酸血症的药物别嘌呤醇、苯溴马龙等联合应用对伴有高尿酸血症的高血压患者有显著疗效。另一种新的促尿酸排泄药RDEA594目前正处于临床II期研究阶段,它具有副作用小、使用安全等优点[11]。

1.3　尿酸酶类药物　尿酸氧化酶能催化尿酸成水溶性好易被肾脏排泄的尿囊素,由于人类体内缺乏尿酸酶基无法实现这一转化过程,因此容易发生高尿酸血症或痛风,通过补充尿酸氧化酶是治疗高尿酸血症的又一策略[12]。拉布立酶是一种黄曲霉尿酸酶,TrifilioSM等[13]对287例高尿酸血症的病人进行治疗,一次性分别给予他们每人3mg的拉布立酶治疗,24h测定血清中尿酸水平,发现给药后病人血清尿酸水平明显降低且有72%病人血清尿酸水平降到正常水平,表明拉布立酶对高尿酸血症有显著治疗作用。但是由于其容易引起超敏反应,价格昂贵,因此其临床广泛使用受到了

[14]

·409·

2.3　糖皮质激素和促肾上腺皮质激素　当病人不能耐受非甾体抗炎药和秋水仙碱或这两类药物有禁忌或用后无效时才使用糖皮质激素和促肾上腺皮质激素治疗来缓解痛风的急性发作[22],这类药物全身给药效果良好,但容易引起肾脏疾病、胃肠道溃疡和出血、皮肤炎症等不良反应,同时容易出现停药后的反跳现象,故该药不易长期使用[23]。

2.4　IL-1抑制剂　IL-1受体拮抗剂是一类新的抗急性痛风的药物。IL-1在急性痛风发作的过程中起了重要作用,尿酸钠诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生IL-1β,IL-1β诱导其它巨嗜细胞释放TNF-α、IL-6等炎性介质产生炎症反应,因此IL-1受体拮抗剂能用于急性痛风的治疗[24]。Rilonacept是由美国食品药品管理部门在2008年批准上市的IL-1受体拮抗剂。临床随机双盲试验中抽取83个血清中尿酸水平大于446

-1

μmol·L,每年痛风发作2～3次并且已经开始给予别嘌呤

醇治疗的病人,将他们随机分为两组,其中42例给予安慰剂,对另外41例进行预防性给药每人每周皮下注射160mgRilonacept。在给药的16周期期间对病人进行观察发现安慰剂组41例痛风发作了39次而Rilonacept组43例痛风只发作了9次,表明Rilonacept对痛风的急性发作有良好的治疗作用[25]。另一多克隆抗IL-1β抗体Canakinumab于2009年被批准上市,它的半衰期长达28d,对痛风具有良好的治疗效果[26]。IL-1抑制剂适用于一些不能耐受传统的抗痛风药的人群,但是由于此类药物成本昂贵,预防给药方式的局限性,因此这类药物的研发可行性受到了质疑[27]。3　中医药治疗

中医学认为痛风性关节炎的发病原因是喜食肥甘厚味、湿热内生、下注于足、或兼体虚、正气亏虚、脾肾不足,继而感受风寒湿邪、痹阻气血经络所致[28]。目前国内有大量的关于中药内服及外敷治疗痛风的报道。陈光亮[29]等分别给予高尿酸血症大鼠及由微晶型尿酸钠诱导痛风性关节炎的大鼠加味四妙汤,发现加味四妙汤能明显降低高尿酸血症大鼠血清中尿酸水平,改善痛风性关节炎大鼠的关节肿胀程度,降低关节浸出液中TNF-α、PGE2的含量,对痛风有明显治疗作用。蒋巧燕等[30]将86例痛风性关节炎患者随机分成两组,对照组40例给予双氯芬酸钠片,治疗组46例在对照组基础上口服加味四妙汤联合外用新癀片,治疗1周后发现治疗组总有效率为93.5%,对照组有效率为75%,两组差异有显著性,加味四妙汤内服联合新癀片外用对痛风性关节炎有确切疗效。廖丽锦[31]等使用自制剂消肿定痛膏局部外敷治疗痛风性关节炎,以秋水仙碱作对照,结果发现总有效率为98.1%,对照组有效率为94.1%,治疗组与对照组比较差异有显著性,治疗组止痛效果明显。

目前临床上有许多防治痛风的药物,应用这些药物使痛风的症状得到了一定的改善,但由于药物的适应证及服用药物后的不良反应较多,导致痛风不能得到很好的治疗[32]。随着痛风发病机制的揭示,人们发现了尿酸转运体,利用此靶点研发药效明显、毒副作用低的抗痛风新药是今后抗痛风药物研发的新方向[33]。参考文献:

。

PEG化重组猪尿酸氧化酶由Savient公司研制而成,目前正处于临床III期试验阶段,该药通过对尿酸酶进行PEG修饰,延长尿酸酶半衰期,维持其稳定性从而降低血清中尿酸的含量,治疗高尿酸血症

[1]

。Savient等招募了13名痛风患者,分

[15]

别皮下注射蛋白含量为4、8、12、24mg的聚乙二醇-尿酸酶,持续注射7d后,测定血浆中尿酸水平,发现血浆中尿酸水平

-1-1由原来的11mg·dl降低至3mg·dl,提示了聚乙二醇-

尿酸酶具有良好的治疗痛风作用。2　治疗痛风急性发作的药物

2.1　秋水仙碱　秋水仙碱是从秋水仙的球茎和种子中提取的一种生物碱,早在公元6世纪就提出了用秋水仙碱治疗痛风。1763年,秋水仙碱被认为是治疗痛风最有效的药物[16]。BhattacharyyaB等[17]研究发现秋水仙碱主要与微观蛋白结合形成二聚体阻止有丝纺锤体形成,阻止趋化因子的释放,使多形核白细胞的游动、趋化、粘附及吞噬活动降低从而达到消炎止痛,治疗痛风的目的。FabioMartinon等[18]最新研究发现秋水仙碱在一个较高的浓度范围内能够抑制巨嗜细胞中由尿酸钠晶体激活的NALP3炎症体活性,减少IL-1β的释放,减轻炎症反应。由于秋水仙碱的治疗剂量与中毒剂量十分接近,容易发生恶心、呕吐、腹泻、肝细胞坏死等不良反应,故近年来已逐渐被其他抗痛风药物取代[16]。

2.2　非甾体类抗炎药　非甾体类抗炎药是治疗急性痛风的首选药物,这类药物主要是通过抑制环氧化酶的活性而发挥抗炎作用的。传统的非甾体类抗炎药主要有吲哚美辛、萘普生、舒林酸等,它们能引起胃肠道出血穿孔、肾脏损伤、充血性心力衰竭等多方面的副作用,减少这些不良反应成为研发这类新药的目标[19,20]。近年来,新的非甾体类抗炎药主要是选择性抑制了COX-2,减少了由于COX-1受到抑制而引起的胃肠道不良反应,这类药物以罗非考西(Rofecoxib)为代表药物,Schnitzer等[21]招募了658例关节炎病人,分别给予每人每天25mg的罗非考西,每人每天50mg的罗非考西及安慰剂,发现罗非考西组能显著的抑制由于炎症而引起的疼痛。但这类药物在心血管方面的副作用仍然十分显著,因此非甾体类抗炎药的应用受到了巨大。·410·安徽医药　AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal　2011Apr;15(4)

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