血清同型半胱氨酸水平对2型糖尿病患者视网膜及肾脏病变的影响

血清同型半胱氨酸水平对2型糖尿病患者视网膜及肾脏病变的影响

宋丽　任传涛　刘晓钰　赵青　岳杉 253014　德州市人民医院

通信作者：宋丽，E-mail：songweiminwf@yeah.net

DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2018.22.004

　　【摘要】　目的　探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）与2型糖尿病视网膜病变及肾脏病变的关系。方法选取2017年1月至2018年5月在本院治疗的2型糖尿病患者150例，其中单纯2型糖尿病患者例（DM组），糖尿病视网膜病变患者35例（DR组），糖尿病肾病患者31例（DN组），糖尿病视网膜病变合并肾病患者20例（DR+DN组），同时选取健康志愿者50例作为对照组，检测各组Hcy、空腹血糖（FBG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等。结果　DM组、DR组、DN组和DR+DN组FBG分别为（8.91±0.99）mmol/L、（9.02±1.03）mmol/L、（9.00±1.03）mmol/L、（8.98±0.97）mmol/L，差异均无统计学意义（均

P＞0.05）；DR+DN组Hcy、糖化血红蛋白（HbA1c）、血管内皮生长因子（VEGF）、HOMA-IR和尿白蛋白排泄率（UAE）明显高于DM组、DR组、DN组和对照组（均P＜0.05）

；增殖期视网膜病变（PDR）患者Hcy和HbA1c分别为（16.55±2.15）mmol/L、（9.01±0.98）%，明显高于非增殖期视网膜病变（NPDR）患者（13.49±3.03）mmol/L、（8.00±1.20）%（均P＜0.05）；Hcy与FBG、HbA1c、VEGF、HOMA-IR以及UAE呈正相关（r=0.341、0.322、0.415、0.352和0.481，均P＜0.05）。结论　血清Hcy水平与2型糖尿病患者视网膜及肾脏病变有一定关系，可能成为有价值的生物学标志物。　　【关键词】　同型半胱氨酸；2型糖尿病；糖尿病视网膜病变；糖尿病肾病　　基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目（2017WS827）

Effect of plasma homocysteine level on retinopathy and kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus Song Li, Ren Chuantao, Liu Xiaoyu, Zhao Qing, Yue ShanDezhou People's Hospital, Dezhou 253014, China

Corresponding author: Song Li, E-mail: songweiminwf@yeah.net

　　【Abstract】 Objective To investigate the relationships between plasma homocysteine (Hcy) on one hand and type 2 diabetic retinopathy and renal disease on the other hand. Methods From January, 2017 to May, 2018, 150 patients with type 2 diabetes were treated in our hospital, including patients with simple type 2 diabetes (DM group), 35 diabetic retinopathy (DR group), 31 diabetic nephropathy (DN group), and 20 diabetic retinopathy and nephrotic patients (DR+DN group). 50 volunteers were set as a control group. The levels of Hcy, fasting blood glucose (FBG), insulin resistance index (HOMA-IR), and so on were detected. Results The FBG in the DM group, the DR group, the DN group, and the DR+DN group were (8.91±0.99) mmol/L, (9.02±1.03) mmol/L, (9.00±1.03) mmol/L, and (8.98±0.97) mmol/L, respectively, with no statistical differences (P＞0.05). The Hcy, glycosylated hemoglobin (HbA1c), vascular endothelial growth factor (VEGF), HOMA-IR, and urinary albumin excretion rate (UAE) were obviously higher in the DR+DN group than in the DN group, the DR group, the DM group, and the control group (P < 0.05). The Hcy and HbA1c in the patients with proliferative retinopathy (PDR) were (16.55±2.15) mmol/L and (9.01±0.98)%, which were significantly higher than those in the patients with non-proliferative retinopathy (NPDR) [(13.49±3.03) mmol/L and (8.00±1.20)%], P < 0.05. The Hcy positively correlated with FBG, HbA1c, VEGF, HOMA-IR, and UAE (r=0.341, 0.322, 0.415, 0.352, and 0.481, all P < 0.05). Conclusions Plasma Hcy level correlates with retinopathy and kidney disease in type 2 diabetic patients, and may be a valuable biological marker.

　　【Key words】 Homocysteine; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic retinopathy; Diabetic nephropathy　　Fund program: Project of Developmental Plan of Medical Science and Technology in Shandong (2017WS827)

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国际医药卫生导报 2018年 第24卷 第22期　IMHGN，November 2018，Vol. 24　No. 22

　　流行病学研究证实，2型糖尿病微血管病变的发生率可达273～485/1万人左右[1]。临床上2型糖尿病微血管病变的发生，能够导致患者糖尿病视网膜病变（DR）或者糖尿病肾病（DN）的发生，增加了患者远期多器官功能障碍的可能[2]。在探讨2型糖尿病微血管病变的病情进展机制过程中，可以发现细胞因子的改变，能够参与到糖尿病患者血管内皮细胞的损伤，加剧血管内皮间质细胞的纤维化病变，进而促进组织器官病变的发生。血清同型半胱氨酸（Hcy）的波动，能够通过影响到氧化自由基的激活，增加氧化自由基对于全身微血管内皮细胞的损伤，加剧组织器官的缺氧性损伤，进而促进DR或者DN的发生。部分研究者探讨了Hcy的表达与DR或者DN的关系，认为Hcy的表达上升能够显著促进DR或者DN的发生，但缺乏Hcy表达在不同分期DR患者间的探讨。为了进一步揭示Hcy的表达及其与糖尿病微血管病变的关系，从而为临床上2型糖尿病患者的病情评估提供参考。本次研究选取2017年1月至2018年5月在本院治疗的2型糖尿病患者150例，探讨了体内Hcy的表达及其与患者生化指标的关系，现报道如下。1　资料与方法

1.1　一般资料　选取2017年1月至2018年5月在本院治疗的2型糖尿病患者150例，其中单纯2型糖尿病患者例（DM组），糖尿病视网膜病变患者35例（DR组），糖尿病肾病患者31例（DN组），糖尿病视网膜病变合并肾病患者20例（DR+DN组）。纳入标准：⑴诊断符合中国2型糖尿病防治指南中的标准；⑵患者年龄＞18岁；⑶患者及家属知情同意。排除标准：⑴继发糖尿病、妊娠期糖尿病、1型糖尿病；⑵合并有恶性肿瘤、心肌梗塞、肝脏疾病等；⑶近期服用过噻唑烷二酮、维生素B12、叶酸等。同时选取健康志愿者50例为对照组，各组受试者性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），

[4]

[3]

见表1。

表1　各组一般资料比较

组别 　　　　 例数

对照组 　　　　　50 DM组 　　　　　 DR组 　　　　　35 DN组 　　　　　31 DR+DN组 20

2F/χ值 P值 　

　男/女（n）

　　30/20 　　39/25 　　20/15 　　20/11 　　13/7 　　 0.536 　＞0.05

年龄（±s，岁）　50.84±6.68　51.62±7.10　50.43±8.00　51.50±7.01　50.98±8.20　 　 1.036　 ＞0.05

1.2　实验方法　　采集入院后静脉血，1 000 r/min离心5 min，离心半径10 cm，离心后收集上清液，采用电化学发光法检测VEGF及Hcy水平，加入检测试剂，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自南京博奥生物检测公司；收集上清液后加入采用全自动生化法检测HbA1c及FPG值，加入HbA1c及FPG检测试剂盒，配套试剂盒购自南京碧云天生物检测公司，微型离心机HITETIC购自上海精密仪器有限公司。胰岛素抵抗（Homeostasis model assessment resistance index，HOMA-IR）计算方式：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/22.5。

1.3　统计学处理　采用SPSS19.0进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较使用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。2　结果

2.1　各组血清Hcy、VEGF、HbA1c等比较　DM组、DR组、DN组和DR+DN组FBG比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；DR+DN组Hcy、HbA1c、VEGF、HOMA-IR和UAE明显高于DN组、DR组、DM组和对照组（均P＜0.05）。见表2。

2.2　不同分期DR患者Hcy、VEGF、HbA1c等比较PDR患者Hcy和HbA1c明显高于NPDR患者（均

P＜0.05）；PDR和NPDR患者FBG、VEGF、

表2　各组血清Hcy、VEGF、HbA1c等比较 （±s）

组别 　　例数 　　FBG（mmol/L） 　　Hcy(mmol/L) 　　HbA1c（%） 　　VEGF（pg/ml） 　　HOMA-IR 对照组 　 　50 　　 4.81±0.78 　　 7.43±1.11 　　 5.16±0.87 　　92.16±24.45 　　1.60±0.41

aaa

　　14.80±2.03 　　 8.01±1.15 　　 96.11±25.51 　　5.00±0.67a DM组 　 　 　　8.91±0.99

DR组 　 　35 　　9.02±1.03a 　　15.03±2.68a 　　 8.66±1.20a 　　148.46±22.51ab 　　4.96±0.72a DN组 　 　 31 　　9.00±1.03a 　　14.98±3.00a 　　 8.06±1.22a 　　212.03±30.54abc 　　5.05±0.82a DR+DN组　　20 　　8.98±0.97a 　　28.81±4.54abcd 　　11.50±1.43abcd 　　287.46±35.56abcd 　　7.60±1.15abcd F值 　　　 12.2 　　　35.544 　　　16.687 　　　　101.654 　　　12.255 P值 　 　　 ＜0.05 　　＜0.05 　　 ＜0.05 　　　 ＜0.05 　　 ＜0.05

abcd　　注：与对照组比较，P＜0.05；与DM组比较，P＜0.05；与DR组比较，P＜0.05；与DN组比较，P＜0.05

UAE（μg/min）　8.51±1.21　9.03±1.50a　8.98±1.60a

　30.41±12.03abc　42.26±11.81abcd　　 50.144　　＜0.05

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国际医药卫生导报 2018年 第24卷 第22期　IMHGN，November 2018，Vol. 24　No. 22表3　不同分期DR患者Hcy、VEGF、HbA1c等比较（±s）

分期 PDR NPDR t值 P值

　 例数 　　15 　　20 　

　FBG（mmol/L）　 　　9.08±0.91 　　8.93±1.01 　　 　0.453 　　＞0.05

　　Hcy(mmol/L) 　　16.55±2.15 　　13.49±3.03 　 　　3.328 　　＜0.05

　　HbA1c（%） 　　9.01±0.98 　　8.00±1.20 　　 　2.659 　　＜0.05

　　VEGF（pg/ml） 　　150.36±30.11 　　145.59±34.68 　　 　0.426 　　 ＞0.05

　　　HOMA-IR 　　　5.02±0.97 　　　4.91±0.91 　　　　0.344 　　　＞0.05

UAE（μg/min）　　8.90±1.31　　8.79±1.20　　　0.258 　　＞0.05

HOMA-IR和UAE比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

2.3　相关性分析　将所有患者Hcy与FBG、HbA1c、VEGF、HOMA-IR以及UAE进行相关分析，结果显示：Hcy与FBG、HbA1c、VEGF、HOMA-IR以及UAE呈正相关（r=0.341、0.322、0.415、0.352和0.481，均P＜0.05）。3　讨论

　　过度空腹血糖的上升、氧化应激性障碍，均能够促进糖尿病微血管病变的发生，特别是在合并有基础代谢性疾病的患者中，DR或者DN的发生率可进一步上升[5]。临床上DR的发生能够导致患者视力下降，远期视力丧失的风险可显著上升；DN的发生能够导致患者肾功能衰竭的发生，增加了肾性脑病或者多器官功能衰竭的发生率[6]。现阶段，临床上主要通过眼底血管检查评估DR的病情程度，同时采用肾功能指标评估DN患者的病情严重程度。但一项囊括了108例样本量的2型糖尿病微血管病变的分析研究可见，采用影像学检查或者肾功能指标评估糖尿病微血管病变的一致性率不足45%，其对于患者远期生存预后的评估灵敏度不足40%[7]。而本次研究对于糖尿病患者体内Hcy的表达分析研究，不仅能够揭示糖尿病微血管病变的发生机制，同时还能够为临床上DR或者DN的病情评估提供血清学参考指标。

　　Hcy是半胱氨酸代谢产物，其能够通过诱导氧化自由基的激活，提高线粒体的损伤程度，进而促进血管内皮细胞的凋亡，增加血管内皮下组织的纤维化程度[8]。Hcy能够通过提高趋化因子或者补体成分的上调，提高相关因子对于视网膜组织的浸润，促进了视网膜组织或者肾脏基底膜组织的损伤，导致DR或者DN发生风险的上升[9]。基础方面的研究还认为，Hcy的上升能够影响到血管内皮细胞间质成分的增生，促进视网膜血管的增厚，还能够导致肾病滤过膜组织通透性的改变[10]。

　　本次研究对于糖尿病患者体内的Hcy、HbA1c、

VEGF、HOMA-IR和UAER分析研究可见，在DR合并DN的患者中，其Hcy、HbA1c、VEGF、HOMA-IR和UAER均明显高于单独DR或者DN组，差异均有统计学意义，提示了血管指标的改变，均能够参与到DR+DN的病情进展过程。通过汇集不同的相关文献，笔者认为这主要与Hcy下列几个方面的病理性作用有关[11-13]：⑴Hcy的表达上升，能够导致视网膜血管内皮细胞线粒体功能的障碍，促进了线粒体的功能损伤和视网膜内皮细胞的凋亡；⑵Hcy的表达上升，能够导致肾脏滤过膜足突细胞的损伤，导致其形态的改变，肾脏滤过功能的损伤程度。林少荣等[14]研究者也认为，在DN患者中，Hcy的表达浓度可平均上升30%以上，特别是在合并有明显肾功能损伤或者视网膜病变的患者中，Hcy的表达上升更为明显。在不同的临床分期DR患者中，可以发现增殖期视网膜病变患者体内的Hcy、HbA1c均明显高于非增殖期视网膜病变患者，差异有统计学意义，提示了Hcy、HbA1c的表达上升与视网膜的增殖密切相关，其中Hcy的表达上升，通过影响成纤维细胞的活性，提高成纤维蛋白的成熟程度，进而促进了PDR的发生。但部分研究者并不认为Hcy的表达与PDR的发生有关[15]，存在不同的临床结论，考虑与Hcy的检测方式或者检测时间的不同有关。相关关系分析研究可见，Hcy与FBG、HbA1c、VEGF、HOMA-IR以及UAER呈正相关关系，提示了Hcy的表达与糖尿病患者体内的血糖波动、胰岛素抵抗密切相关，同时Hcy的上升还能够影响到血管内皮因子VEGF的表达，导致尿蛋白排泄率UAER的水平。

　　本次研究的创新性在于探讨了Hcy的表达与糖尿病患者FBG、HbA1c、VEGF、HOMA-IR以及UAER的关系。综上所述，血清Hcy水平与2型糖尿病患者视网膜及肾脏病变有一定关系，可能成为有价值的生物学标志物。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。

伦理问题：作者申明已履行告知义务，并签署知情同意书。文章查重：文章发表前，已由编辑部经CNKI学术不端文

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国际医药卫生导报 2018年 第24卷 第22期　IMHGN，November 2018，Vol. 24　No. 22　　　　　献检测系统检测。参考文献

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（收稿日期：2018-08-15）

（责任校对：吴琴娟）

（上接第3376页）

脊液，以免堵管；（5）拔管后引流处给予缝合1针防止脑脊液漏。

　　总之，腰大池引流改良是一种安全系数高的、操控简便容易的方法，改良引流后能够有效降低引流管堵管、脑积水、脑疝发生率，且能够缩短头痛持续时间，成本低，值得在各二三级医院的神经内外科推广。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。

伦理问题：作者申明已履行告知义务，并签署知情同意书。文章查重：文章发表前，已由编辑部经CNKI学术不端文　　　　　献检测系统检测。

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（责任校对：李晶）

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