・５４６‘主国壁咝复丝重鉴坦盘查垫！Ｑ生！旦筮！鲞筮！翅鱼＆也』坠！卫生垒巫！垦！堡丛鲴：§！Ｐ！！！尘塑！Ｑ！！：ｙ丛：！：盟！：！哮喘的临床与炎症表型梁振宇蔡绍曦赵海金南方医科大学南方医院呼吸科（广东广州５１０５１５）支气管哮喘（简称哮喘）作为一种异质性疾病，其发病机制复杂多样，病理生理改变和临床表现同样具有多样性。表型（Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）是指牛物体的可观察特征，是基因犁和环境因素相互作用的结果…；它也是能将生物体分成不同类群的一系列特征旧１。近年来，学者们对哮喘的表现和治疗反应的异质性认识不断增加，从哮喘的不同角度进行观察并归纳出多种临床和炎症表型。虽然对这些表型尚未达成共识，但它有助于深入认识哮喘的发病机制，有助于获得对哮喘进行更有针对性的治疗策略。目前现有的哮喘的分类主要依据是疾病病凶、疾病的控制水平与严重程度ｐＪ。这些分类往往不能很好的反映哮喘的异质性。２００９版的哮喘防治指南（ＧＩＮＡ）首次将“表型”的定义引入，并提出基于表犁的分类有助于指导治疗及判断预后”Ｊ。虽然指南并没有明确作出哮喘表型的分类，但这足以显示出学界对哮喘表型分类的关注。目前，对哮喘的表型分类仍无统一的共识，以不同的方法和分类原则可有不同的分类。一、儿童哮喘的临床表型与预后密切相关大规模的哮喘流行病学调查发现儿童哮喘有若干不同Ｊ。后来，意Ｍａｒｃｏ等Ｍ１的研究发现，青春期发病的儿奄哮ｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ）。该型患儿二、的哮喘表型分类众所周知，哮喘的表现在多方面存在异质性，包括不同Ｊ。根据单一指标进行分类难以全面反基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（编号：１００１１）；国家自然科学基金（编号：３０９７１３２８）通讯作者：蔡绍曦，Ｅ．ｍａｉｌ：ｈｘｋｃａｉ＠１２６．ｃｏｍ万方数据・综述・映哮喘的病情、预后及治疗反应。因此，对哮喘进行分类时。应尽量全面考虑到这些不同方面。Ｈａｌｄａｒ等【９１首先应用多元数学模型，探讨哮喘临床表型的分类。他们采用ｋ－ｍｅａｎｓ聚类法分析了初级保健组（乃＝１８４，轻度至中度哮喘为主）、二级保健组（凡＝１８７，难治性哮喘）与第三个人群（ｎ＝６８，难治性哮喘为主）共３个的哮喘人群。他们先将要观察的哮喘人群分为ｋ类，并确定ｋ个初始类中心，然后根据类中心最小欧氏距离原则，采用迭代方法对患者进行归类，使得同一聚类中的患者相似度较高，而不同聚类中的患者相似度较小。该研究的聚类的变量包括了哮喘患者一系列的客观指标，包括：特应性、症状评分、痰嗜酸粒细胞计数、峰流速变异率、性别、体重指数、ＰＣ２０等。在初级保健组中归类出三种表型：早发性特应性哮喘、肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘、良性哮喘。在二级保健组归类出四种表型：早发性特应性哮喘、肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘、早发性症状为主型哮喘、炎症为主型哮喘。最近，Ｍｏｏｒｅ等¨叫从重症哮喘研究计划（ＳＡＲＰ）中纳入了７２６例１２岁以上的非吸烟哮喘患者进行系统聚类分析，得ｆＩ｛了５种表型：轻度特应性哮喘、轻至中度特应性哮喘、晚发性非特应性哮喘、重度特应性哮喘、伴固定气流阻塞的重度哮喘。与Ｈａｌｄａｒ等∽１的研究相比，该研究的样本量更大，聚类变量更多。这些临床表捌分类体现丁哮喘的异质性，并显示出表型之间在病理牛理机制的差异。同时。他们所使用聚类法为哮喘的表型分类开辟了一个新方向。甚至已被学界认为是哮喘表型分类的正确方向¨“。三、难治性哮喘的临床表型难治性哮喘虽然只占哮喘患者的约５％¨“，但却ｒ与用了哮喘卫生服务资源的一半左右，是哮喘治疗中的棘手问题。大部分难治性哮喘患者在发病就表现为难治，而不是从轻症哮喘发展而来【３Ｊ。目前，难治性哮喘定义和分类尚无统一的共识，其分类主要是基于肺功能（ＦＥＶ。）、ＰＥＦ变异率、急救药物的使用频率和药物治疗的反应等。２００９版ＧＩＮＡ¨１将经过第４步治疗（缓解药物加２种或更多的控制药物）仍未达到可控制水平的哮喘考虑为“难治性哮喘（Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ．ｔｏ．ｔｒｅａｔａｓｔｈｍａ）”。美国胸科学会（ＡＴＳ）ｏｔ３］则用“难治性哮喘（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ）”涵盖ｒ蕈症哮喘、激素抵抗（依赖）型哮喘、难以控制的哮喘、控制不良的哮喘、脆性哮喘、不可逆性哮喘等术语。这些术语之间相瓦重叠，不但使用起来存在一定的混乱，而且也不能很好地反映难治性哮喘的异质性。ＡｌｖｅｓＲｄｅ等¨４１通过对８８例重症哮喘患者的因子分繁的夜间症状和发作频率；表型２：持续性气流受限，更高龄表型。著名的Ｔｕｃｓｏｎ儿童呼吸病研究将儿童哮喘分为三个亚型：（１）婴儿短暂的喘息：大多数有喘息的婴儿在３岁以后就逐渐好转。该型患儿没有哮喘的家族史，也没有特应性指标的升高，但常伴有出生时的肺功能受损。（２）非特应性喘息：超过３岁以后继续喘息的儿童，其中４０％是非特应性。这些儿童常有呼吸道病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染。（３）特应性喘息／哮喘（ＩｒＥ相关性喘。ｇ／哮喘）：这些持续喘息的患儿有高水平的血清ＩｇＥ，伴气道反应性升高和肺功能受损。影响该型患儿持续喘息／哮喘的危险因素还有哮喘家族史、男孩和早期接触变应原致敏等Ｈｊ大利学者Ｄｅ喘也有其独特的表现，于是提出了第四种儿童哮喘亚型＂】，即晚发型儿童哮喘（Ｌａｔｅ—ｏｎｓｅｔ在青春期发病，主要为女孩，且缓解率更低。预后相对较差。的病理生理学表现和临床表现，即性（Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ）［ｓ２００９４４３３１析，把重症哮喘分成四个表型：表型１：难治性哮喘，有更频生国唑咝生危重堕丝盘查垫！Ｑ生！旦苤！鲞筮！翅￡蝤！』垦堕匹！堡旦！￡！翌丛型：坠Ｐ！！坚些！！Ｑ！Ｑ：！！！！：丛生三・５４７・和更长的病程；表型３：伴有过敏性鼻（窦）炎，主要表现为可逆性气流阻塞；表型４：有阿司匹林不耐受病史，与接近致死性的哮喘相关。Ｍｉｒａｎｄａ等¨纠以１２岁作为发病年龄分界，将重症哮喘患者分成早发型和晚发型。他们的研究发现：早发型哮喘具有更高几率出现变应原敏感和过敏症状；而晚发型哮喘尽管经历的病程相对较短，但该型患者的肺功能却比早发型患者更差。四、哮喘的炎症表型粒细胞炎症是哮喘气道炎症的重要组成部分，而气道粒细胞浸润的类型则可用于区分哮喘的炎症表型¨“。炎症表型之所以有用，是因为它与哮喘的发病机制、治疗反应、预后等密切相关，对哮喘治疗有较高的指导意义Ⅲ１。１．哮喘炎症表型的分类：在哮喘炎症表型做了大量研究的Ｓｉｍｐｓｏｎ等【Ｉ副根据诱导痰炎细胞类型分类来区分哮喘炎症表型，而不同于既往仅用嗜酸粒细胞和非嗜酸粒细胞分型。他们对９３例非吸烟哮喘患者和４２例健康人进行诱导痰分析。以正常对照组诱导痰粒细胞分类的第９５百分位数作为临界点，将哮喘的炎症表型分成４型：嗜酸粒细胞性哮喘（嗜酸粒细胞＞１．０１％）、中性粒细胞性哮喘（中性粒细胞＞６１％）、少粒细胞性哮喘（嗜酸粒细胞＜１．０１％，中性粒细胞＜６１％）和混合粒细胞性哮喘（嗜酸粒细胞＞１．０１％，中性粒细胞＞６１％）；这四型哮喘所占比例分别为４０．９％、２０．４％、３１．２％和７．５％。有趣的是，随后Ｎａｄｉｆ等¨引根据患者外周血粒细胞分类计数将哮喘分成四种同样的表型，各型患者所占的比例与诱导痰分型的比例相似。然而，与Ｓｉｍｐｓｏｎ同一研究团队的Ｇｉｂｓｏｎ【１６１在最近指出，诱导痰嗜酸粒细胞分类应以３％为临界值，而不是１．Ｏｌ％。这主要是基于Ｍｅｉｊｅｒ等ⅢＪ一个早前的研究。该研究比较了诱导痰嗜酸粒细胞分类为０—３％、３％～５％、５％一ｌｌ％和＞１１％共四组患者在糖皮质激素治疗２周前后的肺功能改变，发现０—３％组的病例在糖皮质激素治疗后并无肺功能改善，而≥３％的各组在糖皮质激素治疗后肺功能均有改善，治疗前的嗜酸粒细胞分类越高，则治疗后肺功能改善的程度越大。至于中性粒细胞分类，其临界值仍按６１％，主要是因为目前关于气道中性粒细胞水平与临床结局之间关系的数据仍很少。２．哮喘炎症表型可能涉及不同的发病机制：各种哮喘炎症表型可能有特定的发病机制。Ｗｏｏｄｒｕｆｆ等１２¨应用微阵点技术和ＰＣＲ分析４２例轻至中度哮喘患者和２８例健康对照者的气道上皮刷检标本，根据ＩＬ．１３可诱导上调的基因Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ、ＣＬＣＡＩ、ＳｅｒｐｉｎＢ２在哮喘患者和对照组表达的高低，对７０例研究对象进行系统聚类。根据聚类的结果分成“Ｔｈ２高”和“Ｔｈ２低”两组，结果发现“Ｔｈ２高”组在支气管活检ＩＬ－５和ＩＬ－１３的表达、气道高反应性、血清ｌｅｅ、血和气道嗜酸粒细胞增多、上皮下纤维化以及气道黏蛋白基因表达等指标均显著高于“Ｔｈ２低”组。他们的研究表明Ｔｈ２型炎症反应是嗜酸粒细胞性哮喘的上游¨Ｉ．２“。因而，嗜酸粒细胞性哮喘也代表了获得性免疫反应的上调¨“。Ｇｉｂｓｏｎ等旧１早期的研究发现，非嗜酸粒细胞性哮喘患万方数据者的气道中性粒细胞和ＩＬ－８（亦称中性粒细胞趋ｆｔ．／激活蛋白１）明显增高。其后，他们的研究团队首次比较了中性粒细胞性哮喘与其他表型哮喘在同有免疫反应相关指标的差异旧】。他们对４９例哮喘患者、９例支气管扩张症患者（作为固有免疫反应的阳性对照）和１３例健康对照者进行了诱导痰分析，测定了诱导痰中固有免疫反应受体Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）２、ＴＬＲ４和ＣＤｌ４的ｍＲＮＡ表达，以及ＩＬ－８和内毒素的浓度。该研究发现，中性粒细胞性哮喘和支气管扩张症的患者诱导痰中ＴＬＲ２、ＴＬＲ４和ＣＤｌ４的ｍＲＮＡ表达以及ＩＬ逗、ＩＬ－１８的浓度比其他哮喘炎症表型和健康对照组显著增高，内毒素浓度也有增高的趋势。他们的研究表明，中性粒细胞性哮喘与固有免疫的激活有密切关系。目前，少粒细胞性哮喘的发病机制仍不清楚。该型的部分患者在经过大剂量吸入激素后仍有症状，提示气道的常驻细胞，包括气道上皮细胞、肥大细胞、平滑肌细胞等可能充当了炎症细胞的角色ⅢＪ。混合粒细胞性哮喘是２００６年Ｓｉｍｐｓｏｎ等Ｈ副从嗜酸粒细胞性哮喘中分出，主要见于严重的哮喘急性发作和难治性哮喘∞１。由于所占的比例很小，目前尚未有针对其进行的临床研究。３．各炎症表型的临床特征：Ｈａｌｄａｒ等Ⅲ１归纳了四种炎症表型的临床特征：（１）嗜酸粒细胞性哮喘：典型哮喘，常伴有特应性疾病；可能提示激素治疗仍不充分。（２）中性粒细胞性哮喘：并发急性感染（病毒或细菌）；慢性感染（衣原体、腺病毒）；吸烟；环境污染（臭氧、ＮＯ：）；职业性抗原；内毒素暴露；肥胖。（３）混合粒细胞性：严重哮喘发作；难治性哮喘。（４）少粒细胞性：控制良好或间歇性哮喘；考虑其他疾病。４．依据炎症表型可获得有效的治疗：既然炎症表型与哮喘发病机制密切相关，那么，它对哮喘的治疗有何指导意义呢？近年来的研究显示出了令人鼓舞的结果。炎症表型在多个方面均对哮喘治疗有指导作用：（１）监测激素剂量的充分性：由于糖皮质激素能有效抑制嗜酸粒细胞性炎症，因此，轻至中度哮喘患者诱导痰嗜酸粒细胞持续增高表明患者激素治疗剂量不足，其原因为依从性不佳或相对激素抵抗；同时，还可以区分非中性粒细胞哮喘的真性激素抵抗ｍ１。（２）哮喘的长期管理：已有多个随机对照试验拉”１研究了连续监测诱导痰细胞计数对哮喘治疗的指导作用。这些研究比较了基于指南的治疗方案和根据诱导痰嗜酸粒细胞计数调整皮质激素的治疗方案。在基于诱导痰的治疗方案中，研究者用糖皮质激素来抑制嗜酸粒细胞炎症，当嗜酸粒细胞低于诱导痰的治疗方案能显著减少哮喘的急性发作。（３）表型特异性治疗：ＩＬ－５是经典的Ｔｈ２型炎症因子，其主要功能是刺激嗜酸粒细胞生长和分化，激活成熟的嗜酸粒细胞，是导致嗜酸粒细胞性炎症的关键因子。目前已有随机对照试验显示ｍＪ¨，对使用了大剂量糖皮质激素而诱导痰嗜酸粒细胞仍持续增多的难治性哮喘患者给予美泊利单抗进行抗ＩＬ－５治疗，能显著降低该类患者急性发作的风险。然而，同３％即减少激素用量。这些研究均得到了一致的结果，基于样是美泊利单抗，早前两个未区分炎症表型的随机对照试验・５４８・生国哩噬皇危重堕坦盘查垫！Ｑ至２旦筮！鲞筮！期ｇｈ也』基！！Ｐ堑垦查ｇ！盟丛鲤：墅Ｐ！！！坐蔓！！Ｑ！Ｑ，ｙ！！：２，塑堡§却得到了阴性的结果旧３３１，表明区分炎症表型对哮喘治疗具有重要意义。五、结语哮喘临床和炎症表型的分类，最终目的是阐明哮喘发病机制、指导治疗和判断预后。目前，这些表型分类仍未有统一的共识。的表型分类法很可能成为一种流行的方法，不但可用于临床表型的分类，还可能深人到炎症和分子表型的分类。因此，可以大胆推测，哮喘的个体化治疗可能将体现在基于哮喘特定表型发病机制的表型特异性治疗。参考文献ｌＷｅｎｓｅｌＳＥ．Ａｓｔｈｎｌａ：ｄｅｆｉｎｉｎｇｏｆｔｈｅｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｄｕｌｔｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ。２００６。３６８：８０４－８１３．２ＨｅｎｄｅｒｓｏｎＪ，ＧｒａｎｅｌｌＲ．ＳｔｅｒｎｅＪ．Ｔｈｅｓｅａｒｃｈｆｏｒｎｅｗａｓｔｈｍａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄ，２００９，９４：３３３－３３６．３ＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＡｓｔｈｍａ．ＧｌｏｂａｌＳｔｍｔｏｇｙｆｏｒＡｓｔｈｍａＭａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ２００９（ｕｐｄａｔｅ）．４ＭａｒｔｉｎｅｚＦＤ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｗｈｅｅｚｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄａｓｔｈｍａｉｎｐｒｅｓｃｈｏｏｌｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００２，１０９：３６２－３６７．５ＴａｕｓｓｉｇＬＭ，ＷｒｉｇｈｔＡＬ，ＨｏｌｂｅｒｇＣＪ，ｅｔａ１．ＴｕｃｓｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’８ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｙ：１９８０ｔｏｐｒｅｓｅｎｔ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎｌｍｍｕｎｏｌ，２００３，１１ｌ：６６１击７５．６ＤｅＭａｒｃｏＲ，ＬｏｃａｔｅｌｌｉＦ，ＣｅｒｖｅｆｉＩ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｒｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆａｓｔｈｍａ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆａｓｔｈｍａｉｎＩｔａｌｙ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｏｌｍｍｕｎｏｌ。２００２，ｌ１０：２２８乏３５．７ＢｅｌＥＨ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆａｓｔｈｍａ．ＣｕｒｔＯｐｉｎＰｕｌｍＭｅｄ，２００４，１０：４４－５０．８ＷａｒｄｌａｗＡＪ，ＳｉｌｖｅｒｍａｎＭ，ＳｉｖａＲ，ｅｔａ１．Ｍｕｈｉ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ：ｔｏｗａｒｄｓａｎｅｗｔａｘｏｎｏｍｙｆｏｒａｉｒｗａｙｄｉｓｅａｓｅ．ＣｌｉｎＥｘｐＡｌｌｅｒｇｙ，２００５，３５：１２５４—１２６２．９ＨａｌｄａｒＰ，ＰａｖｏｒｄＩＤ，ＳｈａｗＤＥ，ｅｔａ１．Ｃｌｕｓｔｅｒａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｓｔｈｍａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００８，１７８：２１８－２２４．ＭｏｏｒｅＷＣ，ＭｅｙｅｒｓＤＡ，ＷｅｎｚｅｌＳＥ。ｅｔａ１．ＩｄｅｎｔｉｆｉｅａｔｉｏｎｏｆａｓｔｈｍａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｕｓｉｎｇｃｌｕｓｔｅｒａｎａｌｙｓｉｓｉｎｔｈｅＳｅｖｅｒｅＡｓｔｈｍａＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒａｍ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０１０，１８１：３１５－３２３．ＦａｈｙＪＶ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐ％ｏｆａｓｔｈｍａ：ｓｔｅｐｓｉｎｔｈｅｆｉｇｈｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０１０，１８１：２９６－２９７．ＳｔｒｅｋＭＥ．Ｄｉｆｆｉｃｕｈａｓｔｈｍａ．ＰｒｅｃＡｍＴｈｏｒａｃＳｅｃ．２００６。３：１１６－ｌ２３．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＡＴＳｗｏｒｋｓｈｏｐｏｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ：ｃｕｒｒｅｎｔｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ，ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｕｎａｎｓｗｅｒｅｄｑｕｅｓｔｉｏｕｓ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０００，１６２：２ＭＩ－２３５１．ＡｌｖｅｚＲｄｅＳ，ＶｉａｎｎａＦｄｅＡ。ＰｅｒｅｉｒａＣＡ．ＣｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆｓｅｖｅｒｅａｓｔｈＩｎｎ．ＪＢｒａｓＰｎｅｕｍｏｌ，２００８，３４：６４６－６５３．ＭｉｒａｎｄａＣ，ＢｕｓａｅｋｅｒＡ，ＢａｉｚａｒＳ，ｅｔａ１．Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ：ｒｏｌｅｏｆａｇｅａｔｏｎｓｅｔａｎｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｌｉｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｉ。２００４．１１３：１０１一１０８．ＧｉｂｓｏｎＰＧ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｈｅｎｏｔｙｐａｓｉｎａｄｕｌｔａｓｔｈｍａ：ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｅａｔｉｏｎｓ．ＣｌｉｎＲｅｓｐｉｒＪ，２００９，３：１９８－２０６．ＰａｖｏｒｄＩＤ，ＳｈａｗＤＥ，ＧｉｂｓｏｎＰＧ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｌａｍｍｏｍｅｔｒｙｔｏａ％％８ａｉｒｗａｙｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２：１０１７—１０１９．万方数据１８Ｓｉｍｐｓｏｎ儿。ＳｃｏｔｔＲ，ＢｏｙｌｅＫＩ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｕｂｔｙｐｅｓｉｎａｓｔｈｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｉｎｄｕｃｅｄｓｐｕｔｕｍ．Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ，２００６。１ｌ：５４－６１．１９ＮａｄｆｆＲ，ＳｉｒｏｕｘＶ，ＯｒｙｓｚｃｚｙｎＭＰ．ｅｔａ１．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆａｓｔｈｍａａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｂｌｏｏｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｔｅｒｎｓ．Ｔｈｏｒａｘ，２００９，６４：３７４—３８０．２０ＭｅｉｊｅｒＲＪ，ＰｏｓｔｍａＤＳ，ＫａｕｆｆｍａｎＨＦ，ｅｔａ１．Ａｃｃｕｒａｃｙｏｆｅａｓｉｎｏｐｈｉｌｓａｎｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｃａｔｉｏｎｉｃｐｒｏｔｅｉｎｔｏｐｒｅｄｉｃｔｓｔｅｒｏｉｄｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎａｓｔｈｍａ．ＣｌｉｏＥｘｐＡｌｌｅｒｇｙ，２００２，３２：１０９６・１１０３．２１ＷｏｏｄｒｕｆｆＰＧ。ＭｏｄｒｅｋＢ，ＣｈｏｙＤＦ。ｅｔａ１．Ｔ－ｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ２－ｄｒｉｖｅｎｉｎｔｌａｍｍａｔｉｏｎｄｅｆｉｎｅｓｍａｊｏｒｓｕｂｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆａｓｔｈｍａ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００９，１８０：３８８－３９５．２２ＧｉｂｓｏｎＰＧ。ＳｉｍｐｓｏｎＪＬ，ＳａｌｔｏｓＮ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｓｔｈｍａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｎｅｕｔｍｐｈｉｌｉｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｐｕｔｕｍｉｎｔｏｒｌｅｕｋｉｎ－８．Ｃｈｅｓｔ，２００１，１１９：１３２９一１３３６．２３ＳｉｍｐｓｏｎＪＬ，ＧｒｉｓｓｅｌｌＴＶ，ＤｏｕｗｅｓＪ，ｅｔａ１．Ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｅａｓｔｈｍａａｎｄｂｒｎｎｅｈｉｅｃｔａｓｉｓ．Ｔｈｏｒａｘ，２００７，６２：２１ｌ－２１８．２４ＭＬＦａｊｔ，ＳＥＷｅｎｚｅｌ．Ａｓｔｈｍａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｉｎａｄｕｌｔｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＲｅｓｐＭｅｄ，２００９，３：６０７－６２５．２５ＨａｌｄａｒＰ，ＰａｖｏｒｄＩＤ．Ｎｏｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｅａｓｔｈｍａ：ａｄｉｓｔｉｎｃｔｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ。２００７。ｌ１９：１０４３—１０５２．２６ＰａｒａｍｅｓｗａｒａｎＫ，ＬｅｉｇｈＲ，ＨａｒｇｒｅａｖｅｌｅＥ．Ｓｐｕｔｕｍｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｃｏｕｎｔｔｏａｓｓｅ船ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｗｉｔｈｅｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｔｈｅｒａｐｙｉｎａｓｔｈｍａ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，１９９９，１０４：５０２－５０３．２７ＧｒｅｅｎＲ，ＢｒｉｇｈｔｌｉｎｇＣＥ，ＭｅＫｅｎｎａＳ，ｅｔａ１．Ａｓｔｈｍａｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓａｎｄｓｐｕｔｕｍｅｅｓｉｎｏｐｈｉｌｃｏｕｎｔｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３６０：１７１５—１７２１．２８ＪａｙａｒａｍＬ，ＰｉｚｚｉｃｈｉｎｉＭＭ，ＣｏｏｋＲＪ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇａｓｔｈｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｙｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｓｐｕｔｕｍｃｅｌｌｃｏｕｎｔｓ：ｅｆｆｅｃｔｏｎｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２００６，２７：４８３－４９４．２９曹文利，孙永昌，姚婉贞．根据支气管哮喘患者痰嗜酸粒细胞计数调整糖皮质激素剂量的临床意义．中华结核和呼吸杂志。２００９．３０：３３４－３３８．３０ＨａｌｄａｒＰ，ＢｎｇｈｆｌｉｎｇＣＥ，ＨａｒｇａｄｏｎＢ，ｅｔａ１．Ｍｅｐｏｌｉｍｍａｂａｎｄｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｅａｓｔｈｍａ．ＮＥａｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６０：９７３－９８４．３１ＮａｉｒＰ，ＰｉｚｚｉｅｈｉｎｉＭＭ，Ｋｊ∞ｇａａｒｄＭ，ｅｔａ１．Ｍｅｐｏｌｉｍｍａｂｆｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｓｔｈｍａｗｉｔｈｓｐｕｔｕｍｏｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ．ＮＥｎ＃ＪＭｅｄ，２００９，３６０：９８５－９９３．３２ＬｅｅｋｉｅＭＪ，ｔｅｎＢｒｉｎｋｅＡ。ＫｈａｎＪ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ｂｌｏｃｋｉｎｇｍｏｎｏｅｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｏｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ，ａｉｒｗａｙｈｙｐｅｒ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ａｎｄｔｈｅｌａｔｅａｓｔｈｍａｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６：２１４４－２１４８．３３Ｆｌｏｏｄ—ＰａｇｅＰ．ＳｗｅｎｓｏｎＣ，ＦａｉｆｅｒｍａｎＩ。ｅｔａ１．Ａｓｔｕｄｙｔｏｅｖａｌｕａｔｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｍｅｐａｌｉｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｏｄｅｒａｔｅｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｓｔｈｍａ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００７，１７６：１０６２－１０７１．（收稿日期：２０１０－０５－２５）（本文编辑：张元芬）ｌＯ１ｌ１２１３１４１７
