中西医结合心脑血管病杂志２０１５年７月第１３卷第８期 ・综述与进展・ 心血管系统药物研究新进展 房龙梅’，李怀武。 关键词：心血管系统；治疗药物；新型药物 中图分类号：Ｒｇ－ｆ２ Ｒ２５６文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６ ．ｉｓｓｎ．１６７２—１３４９．２０１＆０８．０１１文章编号：１６７２—１３４９（２０１５）０８—０８８７—０４ 心血管系统疾病又称循环系统疾病，是具有“潜伏 性”和“爆发性”的慢性杀手。不仅以高血压的形式潜 在影响人类的生命质量，甚至发展至心力衰竭的致命 地步，严重威胁着人类健康。于是心血管系统治疗药 物应时而生，并不断取得新的进展，为人类健康带来福 音。本文就近年来心血管系统疾病常用治疗药物现状 及新药研发进展作一总结，试探该系统药物的研究方 向，力求为临床治疗提供基础依据。 １抗高血压药物 １．１ 利尿降压药２０世纪中期，利尿药的问世拉开了 抗高血压病的序幕。其作用机制是通过减少钠和体液 潴留，降低血容量而使血压下降［１］。临床上主要以噻 嗪类为主，可降低心血管系统并发症的发生率，特别是 对左心室肥大，较其他降压药物作用显著。因此，在高 血压治疗中的地位已得到公认，并作为一线基础用药 列入高血压治疗指南＿２］。但是临床资料研究表明，长 期大量使用噻嗪类利尿剂可以引起高血糖、高血脂、高 尿酸、低血钾等不良反应。吲达帕胺和托拉塞米等非 噻嗪类降压药的出现，使利尿剂在高血压的治疗上取 得新进展。常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，尚有 一定的抗钙作用，特别适用于血糖、血脂代谢异常的高 血压患者，降压有效率达８０％左右，是氢氯噻嗪较好 的替代药 ５］。目前，临床上利尿剂的应用主要集中在 与其他降压药如血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、钙 通道阻滞药（ＣＣＢＳ）、Ｂ一受体阻滞剂、保钾利尿剂的联 合使用上，目的在于增强降压效果，减轻单独用药的不 良反应。 １．２肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）降压药 １．２．１ ＡＣＥｌ ＡＣＥＩ是唯一适用于心力衰竭、心肌梗 死、冠心病、糖尿病、慢性肾病及预防中风复发的一线 抗高血压药物。以卡托普利为代表的ＡＣＥＩ主要是通 过抑制血管紧张素转换酶（ＡＣＥ），降低血浆中血管紧 张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）水平，不灭活缓激肽和Ｐ物质，合成内 皮源性血管舒张因子（ＥＤＲＦ）／ 氧化氮（ＮＯ）和前列 环素（ＰＧＩ ），扩张血管以降压。其作用突出表现在血 流动力学稳定，不易引起体位性低血压嘲；能逆转左心 作者单位：１．山西医科大学基础医学院（太原０３０００１），Ｅ—ｍａ ｆＩｍ１８６３６８２７６９０＠１６３．ｃｏｍ；２．山西大学物电学院 室肥厚和血管重构、预防肾小球基底膜的糖化，具有显 著的靶器官保护作用；还能直接在受体后阻断ＡｎｇⅡ 介导的钙信号转导［７］，发挥降压作用。目前已有１８种 ＡＣＥＩ类产品上市㈣，包括巯基类如佐芬普利、西拉普 利，羧基类的依那普利、赖诺普利和磷酰基类的福辛普 利等。其最大的不良反应是缓激肽蓄积引起的持续性 干咳。近年来人类致力于药物基因组学的研究，抗高 血压肽的研制有望与ＡＣＥ酶的活性部位发生特异性 结合，从而抑制ＡＣＥ酶的活性，达到降血压的效果。 １．２．２血管紧张素受体拮抗剂（ＡＲＢ） 血管紧张素Ⅱ 的作用是由ＡｎｇⅡ受体介导的。ＡｎｇⅡ受体主要有２ 种亚型，分别是ＡＴ 和ＡＴ 。ＡＲＢ类药物是一类以受 体为作用靶点的新型药物，通过干扰血管紧张素Ⅱ与 受体ＡＴ，偶联而降低血压。多为ＡＴ，受体拮抗剂，一 般可在第８周达到最大效用＿９＿。目前常用的ＡＲＢ类 药物有坎地沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦酯等。坎地沙坦是 目前血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物中效果比较 显著的药物［１叩；氯沙坦是美国ＦＤＡ批准上市的第一 个ＡＴ，拮抗剂；阿齐沙坦酯是美国ＦＤＡ于２０１１年批 准用于治疗成人高血压的药物，且作为新一代双重功 能ＡＲＢ类药物，不仅拮抗ＡＴ，受体，还可能通过多种 机制降低心血管疾病及糖尿病的风险 。除了具有 类似ＡＣＥＩ改善高血压患者血糖和血脂代谢、器官保 护作用，其最大的优势是无持续性干咳和体位性低血 压，且不良反应发生率不因剂量的增加而增加［１２］。 ＡｎｇⅡ通过与ＡＴ２受体偶联也可以参与心血管系统的 生理反应，但结果尚未定性，多项研究表明其与ＡＴ，功 能相反。因此，进一步对ＡＴ 受体分布、影响因素、基 因多态性等方面的探索，成为研究心血管系统疾病防 治的新思路 。 １．２．３肾素抑制剂（ＲＩ） ＲＩ通过特异性限速肾素一血 管紧张素系统底物血管紧张素原的酶解，抑制肾素的 释放，导致血浆肾素活性（ＰＲＡ）、血管紧张素Ｉ（ＡｎｇＤ、Ａｎｇ Ⅱ和醛固酮水平下降，使血管舒张，起到控制血压和维 持血容量稳定的作用。阿利吉仑是唯一经ＦＤＡ批准 的ＲＩ口服药，其研发取得突破性进展，成为高血压治 疗的一种全新选择，然而其长期疗效和耐受性尚在进 一步研究当中 。此外，ＲＩ对血管紧张素、ＡＣＥ活 性、ＡＴ１和ＡＴ２受体、缓激肽和Ｐ物质没有明显影响， 也不会产生ＡＣＥＩ和ＡＲＢ的诸多不良反应。Ｒｌ类药 ・ ９８８ － 物理论上可能具有超越ＡＣＥＩ或ＡＲＢ的药效，寻找新 一稳定ＡＳ斑块方面均具有不容小窥的潜在价值＿２ 。苯 扎贝特是一种ＰＰＡＲ—ａ激动剂，通过降低三酰甘油 代Ｒｌ药物或成为医药领域的研究热点。 １．３ ８受体阻滞剂 ２０世纪７０年代，世界卫生组织 （ＴＧ）、升高高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ—Ｃ）水平，降低 血小板黏性抗动脉粥样硬化；烟酸及其衍生物： Ｋｉｈｎａｓｔ等＿２ ］证实烟酸通过降低非高密度脂蛋白、升 高高密度脂蛋白（ＨＤＬ）及抗炎作用，减少ＡＳ病变面 积进而缓解疾病的发生。 ２＿２抗血小板及抗凝类药物 血栓素（ＴＸＡ ）抑制剂 阿司匹林、血小板二磷酸腺苷（ＡＤＰ）受体拮抗剂 （Ｐ２Ｙ１，Ｐ２Ｙ１２和Ｐ２Ｘ１）、血小板膜蛋白ＧＰ １１ ｂ／１１ ａ受 （ｗＨＯ）将ｊ３受体阻滞剂列为治疗高血压的一线药物。 该类药物通过与Ｂ肾上腺素能受体特异性结合，降低 心肌耗氧量，抑制ＲＡＳ系统发挥降压作用，可作为合 并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭等高血压患者的 首选药物＿１ 。新一代Ｊ３受体阻滞药的出现（以比索洛 尔、卡维地洛、奈比洛尔为代表），弥补了第一、二代药 物受体选择性差、Ｂ 受体阻滞的缺陷，兼具ａ，受体阻 滞、１３ 受体兴奋和钙拮抗的作用，且无内在拟交感活 体拮抗剂（抗ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体单克隆抗体、含ＫＧＤ序 性，故被认为是长期治疗高血压安全有效的新型药 列的肽类及含ＲＧＤ序列的小分子拟肽）、增加血小板 物＿１ 。近几年研制的新药中，兼有ａ受体阻断作用的 内环腺苷酸药、蛋白酶激活受体拮抗剂（ＳＣＨ５３０３４８ ８受体阻滞剂卡维地洛在心力衰竭治疗上发挥了重要 和Ｅ５５５５）等，他们作用于不同的靶点，降低血小板的 作用。奈必洛尔具有抗高血压和独特的血流动力学作 黏附聚集功能，防止血栓形成，有助于抗ＡＳ病变。抗 用，还可以增加ＮＯ的生物利用度，改善血管内皮功 凝药物则是通过影响参与凝血的一些重要凝血因子， 能，减轻动脉硬化，理论上也可以用于不能耐受传统１３ 防止血栓栓塞。 受体阻滞剂的患者ｌ１ 。需要指出的是，Ｂ受体阻滞剂 ２．３多烯脂肪酸类药物其主要通过血脂、降低 在中枢神经系统的副反应及对低血糖的掩盖现象，应 血液黏稠度、抗血小板聚集、抑制白细胞黏附等作用防 在高血压的治疗中引起足够的重视［１ 。 止ＡＳ斑块的形成。新型药物二十碳五烯酸（ＥＰＡ）、 １．４ ＣＣＢＳ ＣＣＢＳ通过拮抗Ｃａ 内流，舒张小动脉 二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）以及Ａ一亚麻油等临床效果 平滑肌、降低外周阻力而发挥降压作用，开创了离子通 显著。 道作为药物靶点的新时代。常用的钙通道阻滞药有苯 ２．４胆固醇酯转移蛋白（ＣＥＴＰ）抑制剂 以托切普为 烷胺类、苯并硫氮杂卓类和二氢吡啶类。据报道，ＣＣＢ 代表的ＣＥＴＰ抑制剂能够提高ＨＤＬ—Ｃ水平，抗ＡＳ 可有效地降低各年龄段的血压＿１ 。氨氯地平是目前 作用广泛。Ｍ０ｈａｍｍａｄｐ０ｕｒ等 。］研究发现托切普能 唯一的长效ＣＣＢ，是临床治疗高血压的优先选择治疗 有效降低ＨＤＬ—Ｃ及载脂蛋白Ａ～１水平较高患者的 药物。新型二氢吡啶类使ＣＣＢ降压应用出现了新的 心血管事件发生风险。 转机，张美素等 。。认为西尼地平兼有Ｌ型和Ｎ型钙 ２－５胆固醇合成、吸收抑制剂 据Ｔａｖｒｉｄｏｕ等 。 报 通道拮抗作用，可以抑制交感神经激活，防止反射性心 道ＥＰ２３０６能抑制鲨烯合酶及脂类生物的合成，开辟 动过速、外周水肿、面部潮红等不良反应，降低心脑血 了降低胆固醇水平的另一个治疗靶点。Ｄａｖｉｓ等［。阳提 管事件的发生率，可安全有效地用于高血压病的治疗。 出ＮＰＣ１Ｌ１作为抗ＡＳ药物的可行性。依折麦布对脂 也有报道认为，二氢吡啶类钙拮抗剂尚能引起血管内 蛋白Ｅ缺乏小鼠的动脉粥样斑块具有一定消褪作 皮ＮＯ释放而间接发挥降压作用＿＿２ 。此外，Ｔ型钙通 用ｌａ 。前蛋白转化酶枯草溶菌素抑制剂ＰＣＳＫ９具有 道阻滞药的研究也在不断热化中。 基因多态性，可以双向调节胆固醇水平。抑制ＰＣＳＫ９ １．５其他 内皮素受体拮抗剂、中性内肽酶ＡＣＥ双 的活性可以使血浆低密度脂蛋白（ＬＤＬ）清除速度加 重抑制药、糜蛋白酶、咪唑受体激动剂、神经肽Ｙ２受 快，并产生抗动脉粥样硬化的作用ｌ＿ａ ，有望成为降血 体拮抗剂、抗去甲肾上腺素能神经末梢药等新型抗高 脂的新一代药物。 血压药物是心血管疾病治疗药物的发展方向所在。 ２．６血管内皮保护剂及内皮素受体拈抗剂 Ｓｕｅｎ ２抗动脉粥样硬化（ＡＳ）药物 等［３。 研究结果证明，内皮素受体拮抗剂抗动脉粥样硬 动脉粥样硬化是心血管系统疾病的顽症，发病机 化作用与ＡｎｇⅡ存在一定的相关性，ＡｎｇⅡ可增加ＡＳ， 制主要以Ｒｏｓｓｌ２ ２ｌ及Ｓａｒａｃｅｎｉ等 羽提出的炎症学说 而波生坦拮抗ＡＳ病变的发生。 最为突出。随着ＡＳ发病率的逐年上升，新型抗ＡＳ药 ２＿７其他类降血脂药物抗氧化类药物普罗布考、泛 物得到迅速的发展。 硫乙胺等；抗炎性反应类药物甲氨蝶呤、人抗白介素一 ２．１ 降血脂类药物 他汀类药物：羟甲基戊二酰辅酶 １ Ｊ３单克隆抗体及Ｄａｒａｐｌａｄｉｂ；冠状动脉平滑肌增生抑 Ａ还原酶抑制剂（ＨＭＧ—ＣｏＡ）是目前得到广泛应用的 制物曲尼司特及宾达利；酰基辅酶Ａ一胆固醇酰基转换 降血脂药，能减慢ＡＳ病变速度，切实改善受损的血管 酶（ＡＣＡＴ）抑制剂：啶南平Ａ（ＰＰＰＡ）；雌激素：维生素 内皮细胞（ＶＥＣ），起到治疗ＡＳ的重要作用 引。过 Ｂ和Ｃ；微量元素铁、铜、锌、铬、硒、锰、锗分别通过对 氧化酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）激动剂：已发现的 脂质过氧化相关酶类的影响以及抗氧化作用对ＡＳ的 ＰＰＡＲ激动剂有ａ、ｌ３、 ３种亚型，在保护动脉血管壁、 发生、发展产生影响。 中西医结合心脑血管病杂志２０１５年７月第１３卷第８期 ３抗心律失常药物（ＡＡＤｓ） 目前已应用于临床治疗并取得一定成效的新型 ＡＡＤｓ药物有：①多通道阻滞剂，决奈达隆已成为治疗 房颤、维持窦性心律的一线药物，其不足之处是用于重 症心力衰竭会增加病死率；②心房选择性多通道阻滞 剂，维纳卡兰可同时抑制心房快钠通道（Ｉ ）和快钾复 极电流（Ｉ ），能够有效治疗房颤。据报道，短期房颤发 作，静脉注射维纳卡兰的复律成功率高达６１％。③晚 钠电流（１ ）抑制剂、雷诺嗪选择性［ＮａＬ抑制剂，主要作 用于心房肌，具有抗尖端扭转效应，多用于抗心绞痛、 抗房颤和抗室速治疗；④选择性起搏电流（１ ）抑制剂， 伊伐布雷定可用于减慢窦性心率，缓解心绞痛。 尚在探索中的新型ＡＡＤｓ药物：①乙酰胆碱受体 敏感钾流（ＩＫＡ。ｈ）阻滞剂，Ｔｅｒｔｉａｐｉｎ—Ｑ能阻滞迷走神经 介导的阵发性房颤；②腺苷Ａ，受体激动剂，替卡地松、 Ｓｅｌｏｄｅｎｓｏｎ和ＰＪ一８７５；③ＡＴＰ敏感钾流（１ＫＡＴＰ）开放 剂：尼可地尔除了用于心绞痛治疗，还能逆转药物引起 的ＱＴ间期治疗心律失常；④其他：延迟整流钾电流 （ＩＫｕｒ）阻滞剂ＡＶＥ１２３１和心房钠通道阻滞剂 ＡＺＤ７００９、ＡＺＤ１ ３０５等。 ４抗， 力衰竭药物 美国哈佛大学Ｂｒａｕｎｗａｌｄ教授认为心力衰竭是 ２１世纪心血管领域攻克的最后战场。传统的抗心力 衰竭药物如利尿剂、洋地黄、Ｊ３受体阻滞剂剂、ＡＣＥＩ、 ＡＲＢ、醛固酮受体拮抗剂等，仍是治疗心力衰竭的主力 军。醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭效果确切，还可 以降低心力衰竭患者心脏性猝死率［３４，３ｓ］。应用洋地黄 ２年内心力衰竭相关病死率和再人院率显著降低，全 因死亡率和再住院率也降低［３６］。ＡＣＥＩ是被证实能够 降低心力衰竭病死率的第一类药物，在防止和延缓心 肌重构的探索过程中，一些新型抗心力衰竭药物得到 指南推荐并服务于临床，如适用于窦性心律的收缩性 心力衰竭患者的伊伐布雷定；急性心力衰竭治疗的血 管扩张剂奈西立肽；纠正心肌氧供需失衡且具有正性 肌力的药物左西孟旦；适用于充血性心力衰竭、低钠血 症或肾功能损害患者的托伐普坦等。 综上所述，心血管系统新型药物的不断更新与完 善，药物研发方法的不断深化与创新，依然是探索治疗 心血管系统疾病的主要的途径。此外，新型药物临床 使用的安全性、联合用药的不良反应、靶器官保护效应 及基因治疗等问题，或将是心血管药物研究及临床应 用中值得深思熟虑的选择。 参考文献： ［１］刘宽秀．常见治疗心血管疾病药物使用方法的研究与分析［Ｊ］．中 国医药指南，２０１３，１１（１４）：６２４—６２５． ［２］Ｂｏｒｇｈｉ Ｃ，Ｔａｒｔａｇｎｉ Ｅ．Ｔｈｅ ｏｌｄｅｒ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｃａｒｅ ａｎｄ ｃｕｒｅ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ，２０１２，３（５）：２３１—２３６． ［３］Ｆｕ Ｐ，Ｙａｎｇ ＬＬ，Ｓｕｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔ ｎｅｔｗｏｒｋ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉｏ— ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１ ３，１ ５：ｓ３． ｒ４］ Ｓｈａｒｍａ Ｍ，Ｋｏｔｈａｒｉ Ｃ，Ｓｈｅｒｉｋａｒ Ｏ。ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ・ ９８９ ・ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｂｅｓｙｌａｔｅ，ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ ａｎｄ ｖａｌｓａｒｔａｎ ｂｙ ＲＰ—ＨＰＬＣ， ＨＰＴＬＣ ａｎｄ ＵＶ—ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｓｃｉ，２０１ ４， ５２（１）：２７—３５． ［５］ 白毅．嘌呤能受体与抗血栓药物复合物晶体结构被解析［Ｎ］．中国 医药报，２０１４—０４—２２（０５）． ［６］ Ｓｔｅｆａｎ Ｖ，Ｐｉｅｔｅｒ Ｂ，Ｋｌａａｓ ＷＤ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ——ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｕｇｈ ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｃｏｍｐｌｉ— ａｎｔｅ：Ａ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅ— ｔｙ，２０１３，３６（６）：４３５—４３９． ［７３ 崔华，程庆砾．血管紧张素转换酶抑制剂治疗心力衰竭并肾功能 不全面临的挑战［Ｊ］．中华老年心脑血管病杂志，２０１３，１Ｏ（４）：５９— ６０． ［８］ 李博静．浅谈抗高血压药物［Ｊ］．河北化工，２０１２，３５（８）：１５． ［９］ Ｖｅｒｅｎａ Ｒ，Ｗａｌｔｅｒ ＥＨ，Ｊｏｈａｎｎａ Ｗ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｒｉｏｃｉｇｕａｔ，ａ ｎｅｗ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ，ｉｎ ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１４，２８（２）：１３０—１３７． ［１ ０］ 吴黄辉．新型肾素抑制剂阿利吉仑临床应用的研究进展［Ｊ］．中华 老年多器官疾病杂志，２０１３，１２（７）：４５～４９． ［１１］ 张亚安，傅志贤，张征林．抗高血压新药选择性ＡＴ１亚型血管紧 张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦酯［Ｊ］．药学与临床研究，２０１１，１９ （３）：２６２—２６４． ［１２］ Ｏ’Ｇａｒａ ＰＴ，Ｋｕｓｈｎｅｒ ＰＧ，Ａｓｃｈｅｉｍ ＤＤ。ｅｔ ａ１．２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＴ——ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎ— ｆａｒｃｔｉｏｎ：Ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａ— ｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅ— ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１３，６１：ｃ７８一ｃ１４０． ［１ ３］ Ｐａｒｖｉｎｇ ＨＨ，Ｂｒｅｎｎｅｒ ＢＭ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄｉｏｒｅｎａｌ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ｉｎ ａｔｒｉａｌ ｏｆ ａｌｉｓｋｉｒｅｎ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１２，３６７（２３）：２２０４—２２１３． ［１４］ Ｅｓｅｎｏｚｋａｙａ，Ｋｕｒｔｕｌｕ￣Ｄｉｄｅｍ Ｙａｚｇａｎｏ￣ｌｕ．Ｏｔｈｅｒ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｒｕｇｓ［Ｍ］．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｌｏｎｄｏｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ—Ｖｅｒｌａｇ Ｌｏｎｄｏｎ，２０１４：１． ［１５］ 张云秀．我院２０１０年抗高血压药物用药分析［Ｊ］．中国药业， ２０１２，２１（９）：４９． ［１６］ Ｒｉｎｋｅｒ Ｂ，Ｆｉｎｋ ＢＦ，Ｓｔｏｋｅｒ ＡＲ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｉｎｇ ｏｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｓ— ｃｈｅｍｊａ，ｒｅＤｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ，２０１３，７０（２）：２２２— ２２６． ［１７］ Ｍａｔｕｌａ ＪＭ，Ｔｒｅｎｋ Ｄ，Ｋｒａｈｅｎｂｕｈｌ Ｓ，ｅｔ ａｔ．Ｃｆｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｒｕｇ—ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｐ２Ｙ１ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０１４，１２：２ １３． ［１８］ Ｔｏｒｏｇｈｉｎｅｊａｄ ＭＲ，Ａｓｈｒａｆｉｚａｄｅｈ Ｆ，Ｊａｍａａｔｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｅｘｔｕｒａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ＡＡ５０８３ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ＡＲＢ［Ｊ］．Ｍａｔ Ｓｃｉ Ｅｎｇ Ａ Ｓｔｒｕｃｔ，２０１２，３７（６）：３５５６—３５５９， ［１９］ 张远，何霞，李刚，等．心血管病药物基因组学研究现状［Ｊ］．临床 心血管病杂志，２０１４，８（３０）：６５７—６６１． ［２０］ 张美素，郑慧萍，吴利云．西尼地平治疗老年高血压病患者的疗效 及护理体会［Ｊ］．心脑血管病防治，２０１２，１２（６）：２３—２５． ［２１］ Ｐａｒｋ ＪＹ，Ｃｈｏｉ ＨＷ，Ｃｈｏｉ ＤＬ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ—ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎ—ｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ＭＩＡ ＰａＣａ一２ ｃａｒ— ｃｉｎｅｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ［Ｊ］．Ｂｕｌｌ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２０１３，２（１２）：３４３２— ３４４０． ［２２］ Ｒｏｓｓ Ｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－－ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９９，３４０（２）：１１５—１２６． ［２３］ Ｓａｒａｃｅｎｉ ＭＭ，Ｖｅｎｃｉ ＪＶ，Ｇａｎｄｈｉ ＭＡ．Ｌｅｖｏｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ（Ｆｅｔｚｉｍａ）： Ａ ｎｅｗ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ—ｎＯｒｅｐｉｎｅｐｈ ｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒｔｈｅ ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ，２０１３，２７ （４）：３８９—３９５． ［２ ４ｌ Ｐａｔｈａｋ Ｊ，Ｋｉｅｆｅｒ ＲＣ，Ｃｈｕｔｅ ＣＧ．Ｍｉｎｉｎｇ ｄｒｕｇ—ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｆｒＯｍ ｌｉｎｋｅｄ ｄａｔａ：Ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ Ｗａｒｆａｒｉｎ，Ｃｌｏｐｉ— ｄｏｇｒｅｌ。ａｎｄ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＢＩＢＭ） ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＩ ＯＦ ＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＯＮ ＣＡＲＤＩＯ一／ＣＥＲＥＢＲ０ＶＡｓＣＵＬＡＲ ＤＩＳＥＡＳＥ Ｊｕｌｙ ２０１５ Ｖｏ１．１３ Ｎｏ．８ ［ ［ ［ ［ ［ ［ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ—ｒｅａｃ～ ］ ．Ｅｃ３．２０１３ ２３—３０． Ｐａｓｃｅｒｉ Ｖ，Ｃｈａｎｇ Ｊ，Ｗｉｌｌｅｒｓｏｎ ＪＴ，ｅｔ Ｇｒｉｍｍｓｍａｎｎ Ｔ，Ｈｉ］ ．ｍｍｅｌ］ Ｗ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ］ ａｎｔ］ 约 ＿ｈｙｐｅｎｅｎｓｉＶｅ ｄｒ］ ∞ ｕｇ ｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏ ａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ一１ ｉｎ— ｕｓｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ：Ａ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｓｔｕｄｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｐｈａｒ— ｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏ—ｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｂｙ ａｎｔ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｄｒｕｇｓ ｍａｃｙ ｃｌａｉｍｓ ｄａｔａ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ＰｈａｒｍａｃｏＩ，２０１４，７０（３）：２９５— ｒＪ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１０３：２５３１—２５３４． ３０１． 沈莉，赵水平．降脂新药ＰＣＳＫ９抑制剂研究现状［Ｊ］．中华内科杂 Ｃｈｒｙｓａｎｔ ＳＧ，Ｃｈｒｙｓａｎｔ ＧＳ．Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｙｐｉｌｌ ｕｓｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅ 志，２０１３，５２（７）：６０７—６０８． ｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ， Ｓｕｅｎ ＲＳ，Ｒａｍｐｅｒｓａｄ ＳＮ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＤＪ，ｅｔ ａ／．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅｓ ２０１４，１１４（４）：６４１—６４５． ｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ ｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ一ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｋ￣ｈｎａｓｔ Ｓ，Ｌｏｕｗｅ ＭＣ，Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ ＭＭ，ｅｔ ａｆ．Ｎｉａｃｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｏｒｔｉｃ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｉｎ Ａｐｏ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ—ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ ａｔｈｅｒＯｓｃＩｅｒＯｓｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ＡＰＯＥＬｅｉｄｅｎ．Ｃ；ＥＴＰ Ｍｉｃｅ Ｍａｉｎｌｙ Ｐａｔｈｏｌ，２０１１，１７９（３）：１５４９—１５５９． ｂｙ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ＮｏｎＨＤＬ—Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８（６）： 邹晶明．Ｂ一受体阻滞剂治疗心力衰竭患者的疗效［Ｊ］．实用临床医 ６６４—６６７． 学，２０１３，１４（５）：２４—２５． Ｍｏｈａｍｍａｄｐｏｕｒ ＡＨ，Ａｋｈｌａｇｈｉ Ｆ．Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓ— 关娜．心血管急诊常用药物研究［Ｊ］．中国实用医药，２０１４，９（１４）： ｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＥＴＰ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ ｐｈａｒｍａｃｏＩｏｇｉｃａＩ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］． １８３—１８４． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２０１３，５２（８）：６１５—６２６． Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，ＡＩｂｅｒｔ ＮＭ，Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ Ｍ．Ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｔａｖｒｉｄｏｕ Ａ，Ｋａｋｌａｍａｎｉｓ Ｌ，Ｐａｐａｌｏｉｓ Ａ，ｅｔ ａｆ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ— ｉｎ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｓｅ ｏｆ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ—ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｓａｎｄ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅＩ ｂｌｏｃｋｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ Ｎｅｓｔｅｄ Ｃａｓｅ—Ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＩＭＰＲＯＶＦ ＨＦＥＪ］．Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ，２０１２，１（１）：１６— ２００７，３２３（３）：７９４—８０４． ２６． Ｄａｖｉｓ ＨＲ Ｊ ｒ。Ｌｏｗｅ ＲＳ，Ｎｅｆｆ ＤＲ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ ｏｎ ａｔｈ— （收稿日期：２０１４～１１—２８） ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２Ｏ１ １，２１ ５ （本文编辑郭怀印） （２）：２６６～２７８． 们 ∞ 朗 脑小血管病研究进展 王欢，吴云，梁庆成 关键词：脑小血管病；发病机制；影像学表现 中图分类号：Ｒ７４３ Ｒ２５５２．文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３￣９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１３４９２０１５．０８．０１２文章编号：１６７２—１３４９（２０１５）８０一Ｏ９８０—０４ 脑小血管病（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ， １ 脑小血管病的发病机制 ＳＶＤ）是在多种病因共同作用下引起颅内小血管病变， 小血管病变导致的脑损伤既存在缺血机制，又存 从而损伤脑深部灰质和脑白质，最终出现一系列病理 在出血机制。但因能反映人体内小血管病变的动物模 学、神经影像学改变以及认知功能障碍的临床综合 型稀缺，故具体机制仍尚未完全阐明＿１］。早在动物实 征［１］。颅内小血管主要包括脑小动脉、微动脉、毛细血 验中证实ＳＶＤ缺血机制主要指脑白质病变和深部脑 管和小静脉，这些小血管对大脑最活跃的神经元代谢 梗死，前者是由于血管管腔狭窄导致脑白质慢性低灌 和脑网络复杂功能的维持必不可少ｌ２］。小血管病变主 注、选择性少突胶质细胞死亡和髓鞘纤维变性＿＿４］，后者 要引起皮质下主要结构的病变，神经影像学可表现为 则是由于小血管闭塞导致局灶性缺血，完全性组织坏 深部脑梗死、脑白质病变（ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｌｅｓｉｏｎｓ， 死。而血脑屏障损伤、亚临床局灶性炎症Ｅ５３和少突胶 ＷＭＬ）、深部脑出血（ｄｅｅｐ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ， 质细胞凋亡等也可能参与缺血性小血管病形成。ＳＶＤ Ｄｅｅｐ ＩＣＨ）、脑微出血（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｉｃｒｏｂｌｅｅｄｓ，ＣＭＢｓ） 的出血机制涉及的颅内较大出血多由于小血管管壁损 和血管周围间隙（又称ＶＲ间隙）扩大＿３］。深部脑梗死 伤、破裂所致，而微出血的机制尚未明确，有学者认为 和脑白质病变很容易通过影像学诊断，而小血管病变 管壁增厚是微出血的可能机制＿１］。 则很难被发现，因此ＳＶＤ被频繁地用于描述脑实质病 ２脑小血管病的影像学表现 变而非基于小血管改变。尽管如此，ＳＶＤ已成为国内 ２．１ 深部脑梗死 深部脑梗死是指头ＣＴ或ＭＲＩ可 外学者的研究重点，在脑血管病中占据重要地位，是老 见的皮质下小梗死灶（直径在３ ｍｍ￣２０ ｍｍ），可为伴 年人认知功能减退甚至缺失的主要病因。本研究对 急性局灶性神经功能障碍的症状性梗死或影像学偶然 ＳＶＤ常见影像学表现及与认知功能、脑萎缩之间关系 发现的非症状性梗死，常用腔隙性脑梗死和腔隙综合 的最新进展加以综述。 征描述 ｊ，是ＳＶＤ被广泛接受的一种影像学表现。但 有些学者认为ＳＶＤ的深部脑梗死并不能包括所有空 腔小梗死，它更贴近伴随多发或中重度脑白质病变的 作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院（哈尔滨１５００８６） 腔隙性脑梗死ｌ１］。急性深部脑梗死最好的检测手段是 通讯作者：梁庆成，Ｅ—ｍａｉｌ：８５３５２０４０＠ｑｑ．ｃｏｍ 磁共振扩散加权成像（ＤＷＩ）Ｅ６］，ＦＬＡＩＲ像可见高信号，
