端粒酶在肿瘤研究中的新进展

山西医药杂志２００６年１０月第３５卷第ｌ０期Ｓｈａｎｘｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００６，Ｖｏ［３５，Ｎｏ　１０　・９ｌｌ・　ｌ６一ｌ８．　ｆａｃｔｏｒ：ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｘｐｒｅａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉ￣ｔｙ．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　２　１（｝ｒａｙ　ＭＪ．Ｗｅｙ　ＪＳ．Ｂｅｌｃｈｅｖａ　Ａ．ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ—ｌ　ｓｕｐｐｒｅ．，￣ｅｓ　ｔｕ—　ｍｏｒｉｇｅｎｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｉｎ　ａ　ｈｕｎｍｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｎｍ　ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．２０００，９７（６）：２５７３—２５７８．　（收稿日期：２００６—０５—２２）　ｌｉｎｅ　ｌａｃｋｉｎｇ　ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ一１　ｃｏｒｅｃｅｐｔｏｍ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００５，６５（９）：Ｉ　２２　Ｇａｇｎｏｎ　Ｍ，ＢＭｅｎｂｅｒｇ　ＤＲ．（；ｅｃｈｔｍａｎ　Ｚ．ｅｔ　ａｌ　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｏｆ　ａ　ｎａｔｕｒａｌ　ｍｌｕｂｌｅ　ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ　Ｉ　ｔｈａｔ　ｂｉｎｄｓ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｌｈ　作者简介：崔潇龙，男，１９８１年４月生，硕士在读，山西医科　大学第一医院，０３０００１　端粒酶在肿瘤研究中的新进展　西安交通大学（７１００６１）　苏欣欣　肿瘤是严重危害人类ｑｉ命健康的重大疾病，肿瘤的治　疗也因肿瘤发生的复杂性、肿瘤细胞的浸润性及转移性而　较为棘手。目前的治疗方法仍是以手术、放疗及化疗为主　的综合治疗。随着医学科学以及肿瘤分子生物学研究的发　展，肿瘤的诊断与治疗手段Ｌ二经出现了生物、基因等多种新　的方法。其中对细胞端粒（ｔｅｒｏｍｅｒｅ）、端粒酶（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ）　的研究已有了较大的进展　近年来，端粒酶与细胞永生化关系的确立，使得端粒酶　成为肿瘤分子学研究的一个热点。国内外有大量研究资料　表明：在肿瘤发生的多阶段、多步骤过程中，端粒酶的再激　活可能参与细胞的癌变过程，端粒酶几乎在所有类型的肿　瘤中均有不同程度的表达，端粒酶已被公认为目前已知的　最广谱的肿瘤标志物之一…Ｉ。　１端粒与端粒酶　端粒是存在于真核细胞线形染色体末端的一段特殊的　蛋白质复合物，人端粒是以５＂－ＴＴＡ（Ｘ￣－３　为重复单位的　富含鸟苷酸的ＤＮＡ序列，通过对染色体末端性片段　（ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｆｒａｇｍｅｎｔｓ，ＴＲＦ）的分析发现正常细胞　１次，染色体端粒减少几十至２００核苷酸，当缩短到一　定程度，即不能维持染色体的稳定，导致细胞最终死亡。　端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特殊核　糖核蛋白反转录酶，其由端粒酶ＲＮＡ（ｈＴＲ），催化亚单位　ｈＴＲＴ／ｈＥＳＴ＂２和端粒酶相关蛋白１（ＴＥＰ１）３个亚单位组　成。近期研究表明，ｈＴＲＴ／ｈＥＳＴ＂２为端粒酶活性所必需，　它是ＲＮＡ依赖的ＤＮＡ聚合酶，它区别一般的蛋白反转录　ＤＮＡ聚合酶的主要特征是自身携带模板。端粒酶的主要　功能是合成端粒ＤＮＡ，使端粒出现多个重复序列而不断延　长，形成肿瘤细胞的永生化　’引。端粒酶的是精细而　复杂的。１９９５年Ｂｅｄｎａｒｅｋ首先报道了人类正常细胞端粒　酶活性的调节，体外采用致有丝原刺激正常人Ｔ／Ｂ细　胞，发现端粒酶活性明显上升，第一次用实验证明端粒酶　是。　２端粒、端粒酶与恶性肿瘤　细胞每次，由于ＤＮＡ聚合酶不能复制精确的线　性ＤＮＡ分子的末端，所以每次细胞后端粒都会进行　性缩短，ＤＮＡ端粒都会受损伤，如果损伤太严重，细胞就会　死亡，因此端粒酶直接关系到细胞的寿命，这被认为足人类　生命有限的依据。此前人们已经发现，癌细胞往往会产生　格外多的端粒酶，使它们能不断繁殖，科学家认为　８０％的癌症与端粒酶过多密切相关。近年来研究发现，　ｈＴＲ和端粒酶相关蛋白１（ＴＥＰ１）在人的正常组织中被广　泛的表达，ｍｊ　ｈＴＦＲＴ则是伴随着细胞永生化过程中端粒　酶激活而表达的，它的基因转录的从头激活对端粒酶活化　来说是一个限速步骤，是端粒酶活性的主要决定因素。所　以端粒酶在正常的人的体细胞中是被抑制的，但是当细胞　永生化或是肿瘤发生时它将被大大激活，从而认为端粒酶　活性及端粒的稳定与恶性肿瘤的发生相关，并且在培养的　肿瘤细胞株和８５％的各种人类恶性肿瘤中都观察到具有　高表达活性的端粒酶，从而提出了恶性肿瘤发生的端粒酶　理论，认为端粒酶的激活是恶性肿瘤发生学上的一个共同　途径，而端粒酶则是各种恶性肿瘤细胞的一个共同的分子　标志物　。英国《自然细胞生物学》杂志最近在网上提前　发表ｒ美国加利福尼亚大学伯克利分校的科学家的报告：　科学家用会发出荧光的蛋白质给端粒酶“染色”观察它们在　细胞里的活动。结果发现，正常细胞是将端粒酶在细　胞核里的一个特定区域，只有在细胞、ＤＮＡ端粒需要　修补时才把它释放出来。与之相反，在癌细胞里，端粒酶有　很大的自由度　』。临床样例中的扩展研究也表明，人的大　部分恶性肿瘤中都有端粒酶活性，而许多良性和正常组织　中则不表达活性；研究发现在胰腺癌手术切除的标本中，　８０％有端粒酶活性；在导管癌的患者中，７５％的胰液样品中　观察到了端粒酶活性；另有研究也发现９５％的胰腺癌中端　粒酶活性都很高，但在良性胰腺肿瘤中没有，这都说明端粒　酶活性与恶性肿瘤有很大关联，遗憾的是，人们在测量端粒　酶和肿瘤增殖指数关系上失败了［　。　３问题与展望　综上所述，端粒酶与肿瘤的关系明确，以端粒酶为靶目　标的抗肿瘤研究已取得积极进展，但作为一种临床干预剂　之间仍有距离。目前此类研究多停留在体外实验阶段，需　要经历从细胞培养、动物模型验证到癌症患者Ｉ临床应用过　程。目前存在的问题主要有：①约ｌ０％的肿瘤无端粒酶活　性，先天性存在另一种不依赖端粒酶的ＡＬＴ机制，或在治　疗过程中，肿瘤细胞可能变得对端粒酶抑制剂耐受，或获得　Ａ　机制。②端粒酶抑制剂很可能破坏那些表达端粒酶　的正常细胞，如造血干细胞、精原细胞、活化Ｔ细胞等，但　一般认为不断更新组织如干细胞的端粒长度较肿瘤细胞　长，且于细胞的增殖是间隙性的，其端粒酶活性在静止期可　以忽略。③从中医药的角度对端粒及端粒酶的研究刚刚开　维普资讯 http://www.cqvip.com

・９１２・　山西医药杂志２００６年１（】月第３５卷第１０期　Ｓｈａｎｘｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００６，Ｖｏｌ　３５，Ｎｏ　１０　３　Ｆｕｋｕｓｈｉｎａ　Ｉ，Ｓｈｉｎｏｍｕｉａ　Ｎ，Ｎａｋａｒｎｕｉａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｍ￣ｍｎ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａ￣ｂｙ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　始，是否所有抗肿瘤方药都能抑制端粒酶活性，是否抗肿瘤　方药在抑制肿瘤细胞活性的同时会引起其他细胞端粒酶活　性降低，从而加速衰老？④人类端粒酶成分尚未成功克隆。　⑤肿瘤的发生足多因子作用的多步骤复杂过程，仅有端粒　酶激活尚不足以在细胞中引起恶变，不宜把端粒酶活性作　为治疗肿瘤的惟一方法　。　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ，２００４，１２（６）：１２２７—１２３２．　４吴昀卓，张映．端粒、端粒酶与肿瘤　兽医研究，２００６，１９８（１）：１４—　１５　５盂志强，于尔辛，宋明志，等健脾理气中药对肝癌端粒酶活性　的影响．中国中医基础理论杂志，２０００，６（１）：２３—２６．　６戴恩来，赵建雄，朱玉真，等．扶正抑瘤汤对肿瘤细胞周期端粒　今后的研究应围绕确切端粒酶的分子机制和机　制：端粒酶活性与肿瘤及衰老发生的临界关系；端粒酶活性　与肿瘤分化程度、恶性表型、转移及致瘤能力的关系，在基　因水平上阻断端粒酶活性的途径；体外筛选抗端粒酶抑制　因子和验证这些因子对肿瘤细胞和正常组织，生殖系统的　酶影响的实验研究中国中西医结合杂志，２００１，２１（１０）：７６０．　７６２．　７汤爱国，田道法，易运连，等中药益气解毒颗粒下调端粒酶活　性抑制鼻咽癌细胞的生长中国现代医学杂志，２００５，１５（１）：５３—　５５　影响等一系列的研究进展，将为肿瘤的早期诊断、癌前病变　阻断、基因治疗及抗肿瘤新药的开发提供新思路。　参考文献　１祝利民，徐振哗．端粒、端粒酶与肿瘤的研究进展．中医药学　刊，２００６，２（２）：３１１．　２　Ｈａｒａｈ　Ｋ，Ｙｍｎａｓｈｉｔａ　Ｋ，Ｓｈｉｎａｄａ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｈｔｏｌｉｇｉｃ　ｓｉｇｎｉｆｉ　ｃａｎｅｅ　ｏｆ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｆｆＦＥＲＴ　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅ．￣ｓｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｎ—　８王昌俊．刘友章，许鑫梅，等中药９６０合剂抗大鼠肝癌作用的研　究中医药学刊，２００４，２２（８）：１４４１—１４４２．　９陈伟忠，曾欣，林勇，等苦生碱对肝癌细胞２增殖的影响及端粒　酶活性的体外研究．肿瘤学杂志，２００２，８（３）：１６８—１７０．　（收稿日期：２００６—０８—０７）　作者简介：苏欣欣，男，１９８１年２月生，学士，西安交通大　学，７１００６ｌ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　Ｉｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．Ｌ【ｌ『１ｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３４（２）：２１９－２２６．　・短篇报道・　Ｆｉｓｈｅｒ综合征５例临床分析　晋中市榆次区第一人民医院（０３０６００）　张变明　闫志琳　Ｆｉｓｈｅｒ综合征是急性吉兰一巴雷综合征（ＧＢＳ）的一种　型。有３个主要特点：①眼肌麻痹；②小脑性共济失调；③　特殊型或变异型，在临床上较少见。现将作者在总　医院进修期间遇到的５例分析如下。　１临床资料　腱反射消失。病前常有上呼吸道感染史，脑脊液有蛋白一　细胞分离现象，预后良好。据多数学者报道：认为眼肌麻痹　以眼外肌为重，眼内肌亦可受累，但相对较轻。另外，尚可　１．１一般资料：本组男性３例，女性２例，年龄ｌ７、３２、５２、　５８、７５岁。病前２周有上呼吸道感染史４例，有胃肠道感　累及颅神经，以面、舌咽、迷走神经累及居多，四肢运动感觉　障碍和植物神经功能障碍症状轻，发生率低，无呼吸肌麻痹　发生，预后好。Ｆｉｓｈｅｒ综合征与急性吉兰一巴雷综合征相　同点为：发病前均有上呼吸道感染及腹泻史，颅神经受累，　染史ｌ例。临床症状：复视４例，眼球不能活动３例，声嘶、　饮水呛咳２例，走路不稳５例，偏侧肢体力弱２例，肢体麻　木２例，嗜睡１例，眩晕伴呕吐２例。查体所见：嗜睡１例，　眼内外肌全部麻痹３例（其中１例双侧瞳孔不等大），部分　感觉障碍不突出及脑脊液蛋一细胞分离，均为免疫介导的　炎性脱髓鞘性周围神经病。不同点为：Ｆｉｓｈｅｒ综合征不存　在完全的、重症的肢体运动障碍，是以共济失调为主的颅神　眼外肌麻痹２例（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经不全麻痹），双侧周围性　面瘫３例，球麻痹２例，腱反射消失５例，手套、袜套样感觉　减退４例，指鼻试验、跟膝胫试验不稳５例，Ｒｏｍｂｅｒｇ征阳　性５例，姿势性震颤１例。　１．２实验室及特殊检查：脑脊液检查５例均见蛋白～细胞　分离现象。５例均行核磁共振成像（ＭＲＩ）及脑电图检查均　经受损害的吉兰～巴雷综合征。引起注意的是：本组病例　少数伴发肢体震颤、偏身感觉障碍、嗜睡等症状，提示与锥　体外系、感觉传导束、中脑上行网状激活系统受累有关。另　外，有研究发现吉兰一巴雷综合征患者大脑、小脑、脑干白　质血管周围淋巴细胞浸润，有的形成管套，均提示吉兰一巴　雷综合征有广泛中枢神经系统病变。Ｆｉｓｈｅｒ综合征约占急　未见异常，１例头颅ＣＴ示脑干低密度小片状影。行肌电图　检查：５例均示神经源性损害，传导速度减慢。　１．３治疗方法及结果：入院后明确诊断后均给予激素及神　经营养剂等治疗，１个月内恢复３例，２个月内恢复２例。　２讨　论　性吉兰一巴雷综合征的０．８％，因其为吉兰一巴雷综合征　的特殊型，其病理改变也为周围神经炎症性节段性脱髓鞘。　故治疗上以糖皮质激素为主，预后多良好。　（收稿日期：２００６—０７—２６）　Ｆｉｓｈｅｒ综合征是由Ｍｉｌｌｅｒ　Ｆｉｓｈｅｒ于１９５６年报道的，他　认为Ｆｉｓｈｅｒ综合征是急性吉兰一巴雷综合征的一种变异　作者简介：张变明，女，１９６７年８月生，副主任医师，晋中市　榆次区第一人民医院，０３０６００