・１０４・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｏ１２ ＴＣＭ １ｕ１２．２０１０ Ｖｏ１．１７ Ｎｏ．６ ・综述・ 血管能抑素及中药抗肿瘤血管生成研究进展 石磊，指导：陈平 （扬州大学临床医学院，江苏扬州２２５００１） 关键词：肿瘤；中药；血管能抑素；生物学效应；综述 Ｄ０Ｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉ ｓ ｓｎ．１００５—５３０４．２０１０．０６．０５５ 中图分类号：Ｒ２７３ 文献标识码：Ｄ 文章编号：１００５—５３０４（２０１０）Ｏ６．０１０４．０３ 血管生成与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。抗肿瘤血 癌微血管密度（ＭＶＤ）最低。Ｍａｇｎｏｎ等 将血管能抑素与传统放 疗联合，通过克服缺氧导致缺氧诱导因子的激活促进肿瘤新生 血管生成途径，改变了缺氧诱导肿瘤对放疗的抵抗，使其转变 为缺氧诱导肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤细胞对放疗的敏感性， 取得更好的治疗效果。 管生成主要针对已经启动的新生血管，以肿瘤血管内皮细胞为 靶点，具有特异性高、不易产生抗药性等优点。迄今已发现了 多种内源性血管生成抑制因子，其中一些已进入了临床试验阶 段。血管能抑素是继血管生成抑制素、内皮抑素之后新发现的 一种来源于Ⅳ型胶原Ｑ ２链非胶原（ＮＣ１）区新的血管生成和肿 ２ 中药对肿瘤血管生成的影响 中医认为，肿瘤病机以“毒、瘀、积”为主，“毒”既包含 了各种致癌因素，也包含了癌本身；“瘀”为气血不畅所致； 瘤生长抑制因子，具有较强的抑制血管内皮细胞增殖和迁移、 诱导内皮细胞凋亡、抑制肿瘤的作用“ 。中药在肿瘤防治领域 中有其独特的功效，从中寻找新型抗肿瘤血管生成药物已成为 抗肿瘤血管生成研究的另一突破口。利用血管能抑素联合传统 “积”为有形之肿瘤或癌。所以，中医治疗肿瘤以解毒散结祛 瘀为主。现代医学研究表明，肿瘤患者血液流变学变化特征呈 中药发挥协同作用，在未来肿瘤的治疗中有着广阔的应用前 景。笔者现就两者生物学效应、作用机制以及在肿瘤治疗中的 应用现状进行综述。 高粘滞状态，即“浓、粘、凝、聚”的改变。近年来，从天然植 物或中药中寻找新型抗肿瘤血管生成药物，是肿瘤研究的热点 和突破口。一些中草药提取物及复方制剂显示出较强的肿瘤新 生血管抑制作用。 ２．１有效成分 １ 血管能抑素对肿瘤血管生成的影响 Ｋａｍｐｈａｕｓ等 发现，血管能抑素可呈剂量依赖性抑制体外 培养的牛肺动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞的增生，并能特 异性诱导内皮细胞凋亡。Ｈｅ等 研究显示，大肠杆菌中表达血 ２．１．１人参皂苷Ｒｇ，人参皂苷Ｒｇ。是我国研制的一类抗癌新 药——参一胶囊的有效成分，存在于人参中的四环三萜皂苷， 可通过抑制肿瘤新生血管的形成来抑制多种肿瘤生长。有文献 报道，人参皂苷Ｒｇ。可通过降低肿瘤组织的ＭＶＤ和血管内皮生 长因子（ＶＥＧＦ）的表达，来实现对人乳腺癌移植瘤生成抑制。。 。 陈氏等 则通过研究人参皂苷Ｒｇ。对人肺腺癌Ａ５４９细胞内源 性分泌ＶＥＧＦ的影响，发现其可使Ａ５４９细胞凋亡，并通过抑制肿 瘤细胞内源性分泌的ＶＥＧＦ来抑制肿瘤血管生成。 管能抑素的Ｎ末端基因片断在鸡胚绒毛尿膜囊实验中能抑制 鸡胚新生血管生成。血管能抑素作用机理十分复杂，涉及以下 几个方面：①通过抑制蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）和粘着斑激酶（ＦＡＫ）的 磷酸化，抑制纳巴霉素哺乳动物靶子（ｍＴＯＲ）及其下游的靶位 ４Ｅ２ＢＰ１和ｐ７Ｏｓ６ｋ，来抑制ＦＡＫ／磷脂酰肌醇３一激酶（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ 信号通路，诱导ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ一９的激活，下调胞内抗凋亡蛋白的 水平 。②作用于内皮细胞，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号，介导ＦａｓＬ的 表达，从而激活ＦａｓＬ／Ｆａｓ信号通路，通过活化ｃａｓｐａｓｅ一８诱导细 ２．１．２姜黄素类化合物 姜黄素是从姜黄属植物姜黄、郁金、 莪术等的根或茎中提取的一种有效成分，具有明确的肿瘤防治 作用“ 。实验表明，姜黄素可通过抑制ＶＥＧＦ的表达、降低ＭＭＰ－９ 的活性、促进血管生成抑制因子ＴＳＰ的表达等多种途径抑制肿 瘤血管生成，有望成为一种新的血管生成抑制剂应用于临 胞凋亡，降低胞内抗凋亡蛋白水平 。③分别与内皮细胞表面的 ａｖ１３３和ａｖｅ５整合素结合，引发信号转导，诱导细胞凋亡 。 迄今，在动物实验中应用血管能抑素通过抑制血管生成、 阻断肿瘤生长的营养供应可抑制多种肿瘤细胞的生长和转 移 。鉴于血管能抑索等血管生成抑制因子“诱导休眠”的 床ｍ。 。孙氏等“”报道，姜黄素可通过抑制肝癌细胞ＢＥＬ－７４０２ 中的ＶＥＧＦ蛋白和ｍＲＡＮ的表达，来抗肝癌血管形成、抑制肝癌 细胞的生长和转移。 治疗肿瘤方式，将其与传统化疗、放疗等联合应用，发挥协同作 用，是抗血管生成治疗未来的主要发展趋向。何氏等 在鼠的 异体移植肿瘤模型上，观察到血管能抑素联合５一氟脲嘧啶组 对胰腺癌抑制作用强于各单用组，抑瘤率８３．２％，联合组胰腺 ２．１．３黄酮类化合物黄酮类化合物广泛存在于自然植物中， 有多种生物学活性。如槲皮素及其衍生物是植物界分布最广泛 的黄酮类化合物，能通过下调ＶＥＧＦ表达抑制实验性乳腺癌的 血管生成 ；染料木黄酮具有抗癌和防癌作用，对多种血管生 长因子（如ＶＥＧＦ、碱性成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子旺 等）有明显的抑制作用 ；半枝莲所含的半枝莲素是目前临床 基金项目：江苏省卫生厅资助项目（Ｈ２００５ ５４） 通讯作者：陈平，Ｅ＿１ｎａｉ １：ｃｈｅｎ８６ｋｙ￣ｌ２６．ｃｏｍ ２０１ ０年６月第１７卷第６期 中国中医药信息杂志 ・１０５・ 治疗肿瘤中应用十分广泛的一种黄酮类化合物，李氏等 报道 半枝莲联合应用反应停可通过降低肿瘤组织的ＭＶＤ的表达，来 抑制小鼠肝癌Ｈ２２移植瘤的生长。 ２．１．４ 酚类化合物 ①茶多酚是茶叶（特别是绿茶）中的主要 成分，动物实验表明，茶多酚联合重组人血管内皮抑制素对人 肺腺癌Ａ５４９有抑制作用 ，其作用机制可能是抑制肿瘤微血 管的生成。②白藜芦醇是从毛叶藜芦中分离出来的～种多酚化 合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等生物学作用。研究显示，白藜 芦醇通过下调ＶＥＧＦ表达、抑制肿瘤内微血管生成和促进肿瘤 细胞凋亡抑ＮｔＪ，鼠Ｌｅｗｉｓ肺癌的生长 。 ２．１．５去甲斑蝥素去甲斑蝥素（ＮＣＴＤ）是斑蝥素的衍生物。 范氏等 在探讨ＮＣＴＯ对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用实验 中，发现ＮＣＴＤ有效抑制和破坏胆囊癌肿瘤血管生成，其机制可 能与ＮＣＴＤ诱导血管内皮细胞凋亡，下调ＶＥＧＦ、血管生成素一２ 和上调血管抑制因子凝血酶敏感蛋白、ＭＭＰ一２组织抑制因子表 达有关。 ２．１．６其他 近年来，一些具有开发前景的新型天然抗癌药在 抑制肿瘤血管生成方面显示出了良好的治疗效果。如康莱特注 射液系从中药薏苡仁中提取的抗癌活性物质，可抑制Ｌｅｗｉｓ肺 癌小鼠ＶＥＧＦ—Ｃ蛋白及ｍＲＮＡ的阳性表达，减少肿瘤血管形成 。 ２．２复方中药 ２．２．１参麦注射液该药由红参和麦冬组成，有益气固脱、养 阴生滓之效。研究表明，参麦注射液可通过减少胃癌中核增殖 抗原（ＰＣＮＡ）和ｂＦＧＦ基因的表达，抑制肿瘤组织中的ＭＶＤ，进而 抑制肿瘤的生长 。钱氏等 研究发现，当小剂量参麦注射液 （４０ ｇＬ／ｍＬ）与化疗药物羟基喜树碱联用时，具有体外抑制血管 增殖和迁移体内抑制血管生成的协同作用。 ２．２．２肺岩宁 该药由黄芪、白术等组成，具有益气养精、解 毒抗癌功效。研究显示，肺岩宁可通过减少ＶＥＧＦ分泌，抑制血 管生成，而抑制肺癌生长和转移 。 ２．２．３肺一丸本方重用解毒祛瘀之姜黄、蜂房，配合白花蛇 舌草、大黄和儿茶等组成，具有解毒祛瘀、消积抗癌之功效。 田氏等 在动物实验中发现，该药通过荷瘤小鼠肿瘤 ＶＥＧＦ的表达，抑制肿瘤血管的生成，起到抑制肿瘤生长和抗转 移作用。 ３讨论 近年来，应用血管能抑素治疗肿瘤在实验中取得良好效果 由于中药制剂的作用机制和靶点与血管能抑素有相同之处，两 者联合可能会产生一定的协同作用，达到１＋１＞２的疗效。因 此，从血管生成角度来探讨血管能抑素及中药抗肿瘤、抗转移 作用，研究新型血管生成抑制因子，开发新型抑癌中药，可在防 治肿瘤方面开辟新的思路和途径。 但目前仍有许多问题亟待解决：①血管能抑素及中药制剂 在抑制血管生成和肿瘤生长的精确作用机制需进一步研究；② 中药对肿瘤新生血管的影响主要局限于对具有抗癌活性的中 药提取物的研究，对药物配伍及复方研究不多；③对实验性动 物肿瘤模型的疗效与自发性人类肿瘤是否能达到一致尚需进 一步研究；④抗血管生成治疗肿瘤目前未能达到人们预期的结 ・１０６・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａ１ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｎ ＴＣＭ Ｊｕｎ．２Ｏ１ ０ Ｖｏ１．１ ７ Ｎｏ．６ 心肌缺血／再灌注无复流机制及中医学思考 吴宝，刘红旭，李爱勇 （首都医科大学附属北京中医医院，北京１０００１０） 关键词：心肌缺血／再灌注；无复流现象；络脉；中医学；综述 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉ Ｓ ｓｎ．１ ００５—５３０４．２Ｏ１０．０６．０５６ 中图分类号：Ｒ２５９．４２２ 文献标识码：Ｄ 文章编号： １００５ －５３０４（２０１０）０６。‘０１０６・－０４ ＰＴＣＡ和动脉消蚀技术（Ｄｅｂｕｌｋｉｎｇ）后。最近，有文献报道，ＮＲ 是发生于再灌注初始直到２４、４８ ｈ逐渐发展的动态过程 。 ２关于心肌无复流分类 ２００１年，Ｅｅｃｋｈｏｕｔ等 根据ＮＲ的具体特征，将其分为３类： ＮＲ，常用特异的心肌染料（如碳黑和硫黄素Ｓ）来显示无复流区， 多位于心内膜下，即所谓解剖型ＮＲ；②心肌梗死再灌注ＮＲＪ指 心肌缺血／再灌注（Ｉｓｃｈｅｍｉａ／Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｉ／Ｒ）主要有三 大严重并发症，即恶性心律失常、心肌抑顿和无复流（ＮＲ），其中 ＮＲ的发生对患者的远期预后有重要意义。ＮＲ是指急性心肌梗 死（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｃａｒｄｉａ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＡＭＩ）患者经皮冠状动脉介入 梗死的相关动脉（Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ａｒｔｅｒｙ，ＩＲＡ）再通后， 治疗（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）或静脉溶栓， ①实验性ＮＲ，指实验条件下通过制作急性心肌Ｉ／Ｒ模型观察的 排除病变部位急性闭塞、血栓、夹层、高度狭窄、 １￣４，ｂ膜血管 痉挛等因素，冠状动脉前向血流减少（ＴＩＭＩ血流０～１级），其所 ＡＭＩ在药物和机械方法使冠状动脉再通的情况下产生的ＮＲ；③ 支配的区域心肌组织无灌注或灌注不良“ 。目前对ＮＲ现象发 生机制尚不完全清楚，若能明确ＮＲ现象的发生机制，对临床用 血管造影ＮＲ，是指常规ＰＣＩ中所产生的Ｎ Ｒ，血管造影显示心肌 梗死溶栓治疗临床试验（ＴＩＭＩ）血流低于３级但没有远端动脉 阻塞的证据。这３种类型ＮＲ之间既有共同联系，又有特征性差 别。 药将有深远的指导作用，对改善ＡＭＩ患者心功能及远期预后有 重要的临床价值。 １ 心肌无复流概述 １９７４年，Ｋｌｏｎｅｒ在冠状动脉闭塞后再灌注的动物实验模 Ｇａｌｉｕｔｏ 根据形态学和功能学研究将ＮＲ分为２类：①解 剖型，指微血管解剖结构受到破坏，导致不可逆心肌细胞及成 分损坏；②功能型，指开放的、解剖结构完整的微血管由于痉 型上观察到即使解除４４，１，膜阻塞，心肌也很少或无血流灌注， 这一结果被描述为ＮＲ现象。１９８５年，Ｓｃｈｏｆｅｒ首先以双核素扫 ’描技术发现ＮＲ也发生于人的ＡＭＩ再灌注时。１９８６年，Ｂａｔｅ报 告冠状动脉造影时ＮＲ与梗塞动脉中异常的前向造影剂充盈缓 慢相关联。此后，Ｗｉｌｓｏｎ（１９８９年）、Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ（１９９１年）、 Ｆｅｌｄ（１９９２年）、Ｐｉａｎａ（１９９４年）、Ａｂｂｏ（１９９５年）、Ｉｔｏ（１９９６ 挛和（或）微栓塞而受损，具有动态时相性和可逆性。 ３引发无复流现象的相关因素 ＮＲ主要与缺血时间、缺血程度、梗死面积及再灌注时间 的长短有关。缺血持续时间和症状开始至再灌注的时间是冠状 动脉微循环功能障碍最强有力的决定因素，微循环功能的失调 年）和ＧｉｒｉＳ（２０００年）等先后证实，ＮＲ现象发生于ＡＭＩ、溶栓、 基金项目：国家自然科学基金（３０８７ ３２４６） 通讯作者：刘红旭，Ｔｅｌ：１ ３５０１１６１ ５８３ 可以导致心肌组织水平再灌注失败，使心肌受损加重，从而增 加ＮＲ发生的可能性。Ｒｅｆｆｅｌｍａｎｎ等 研究发现，ＮＲ区面积随 再灌注开通时间的延长而增加。另外，临床研究显示，ＮＲ的发 生与血管病变形态如几乎完全闭塞病变、血栓、钙化、长病变、 的影响［Ｊ］．中华消化杂志，２００６，２６（１２）：８４３－－８４４． ｆ２ｏ］范跃祖，陈春球，赵泽明，等．去甲斑蝥素对胆囊癌肿瘤血管生成的作 用及机制研究［Ｊ］．中华医学杂志，２００６，８６（１０）：６９３－－６９９． ［２１］张爱琴，孙在典，马胜林，等．康莱特注射液对Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠ＶＥＧＦ—ｃ 蛋白及ｍＲＮＡ表达的影响［Ｊ］．实用中西医结合临床，２００８，８（１）：５—６． ［２２］徐莉，丁志山，魏颖慧，等．参麦注射液对胃癌中ｂＦ６Ｆ、ＰＣＮＡ基因表 达的影响［Ｊ］．中成药，２００６，２８（４）：５３０－－５３２． ［１５］孔令泉，吴凯南，林辉．对实验性乳腺癌中血管生成抑制作用的研 究［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００１，２８（４）：２９５－－２９９． ． ［１６］Ｓａｓａｍｕｒａ Ｈ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ａ，Ｍｉｙａｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｂｙ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｅｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ ｃａｎｃｅｒ，２００２，８６（５）：７６８—７７３． ［１７］李凌，李春来，程学新，等．半枝莲联合反应停治疗肝癌的实验研究［Ｊ］． 中国中医药信息杂志，２００９。１６（２）：２３—２５． ［１８］马成杰，李元青，刘朝阳，等．茶多酚联合重组人血管内皮抑制素（恩 度）对人肺腺癌Ａ５４９抑制作用研究［Ｊ］．中国中医药信息杂志，２００８， ｌ５（１）：４１－－４３． ［２３］钱晓萍，刘宝瑞，胡静，等．参麦注射液联合羟基喜树碱抑制血管生成 作用的实验研究［Ｊ］．中国癌症杂志，２００６，１６（１Ｊ）：９５３－－９５７． 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