TGF-β/Smad通路
TGF-β（转化生长因子-β）信号通路在干细胞活性和器官形成中发挥着重要的作用，当TGF-β信号通路各成员活性未激活时，体内会自发性发生多种癌症，这表明TGF-β定向调节干细胞对癌症形成也具有不可或缺的功能。TGF-β超家族包含接近30个生长和分化因子，其中有TGF-β s，活化素(activin)，inhibins和骨形态发生蛋白(BMPs) 。下游的跨膜TGF-β受体是多个SMAD蛋白，这些蛋白是TGF-β超家族信号传递的重要分子，并在不同层面上受多种多样精确的。
TGF-β与TGF-βII型受体（TGF-βRII）结合后，再激活募集TGF-β I型受体（TGF-β RI）组合后形成二聚体形式的受体复合物。TGF-β RII磷酸化TGF-β RI的甘氨酸-丝氨酸富集区域（GS序列）并活化TGF-β RI的丝氨酸/苏氨酸活性。活化的TGF-β RI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。脊椎动物中目前发现的smad蛋白至少有9种，分别是(a)受体调节的Smads （R-Smads）：Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8; (b)共调节Smads: Smad 4 and Smad 10;（c）抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7。Smad 2,和Smad 3参与TGF-β和活化素信号通路，而Smad 1、Smad 5和Smad 8调节BMP信号通路。R-Smads和Smad 4 主要位于细胞质中，它们的活性主要受衔接蛋白调节，如Smad锚定受体激活蛋白（SARA）和ELF。Smad 2和Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得构象发生改变从而从受体复合物中释放出来。Smad 4蛋白的MH2结构域识别R-Smads C端的磷酸丝氨酸从而形成异质二聚体复合物（R-Smad/C-Smad）。这些复合物转运至细胞核，核内Smad蛋白与同源DNA结合，吸附力较低，但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。Smad 3 和Smad 4 结合于称为SBE的DNA序列，而Smad 2 通过与Smad 4 的相互作用与DNA复合物反应。Smad蛋白在细胞质和细胞核间进行依赖性磷酸化的穿梭对于TGF-β信号的动态具重要意义。
本信号转导涉及的信号分子主要包括：
Shc， GRB2， SARA， Smad1，Smad2，Smad3，Smad4，Smad5，Smad6，Smad7，Smad8， SOS，Ras，RhoA，Rac，Cdc42， Erk1，Erk2， mDia，MLC，ROCK，LIMK，PAK，c-Abl，Cofilin，Par6，PKC，PI3K，Akt，mTOR，P38，P70，S6K，PP2A，TAK1，MLK3，MEKK1，MKK3，MKK4，MKK6，JNK，Smurf1，Smurf2，CBP， TF等
图片解释：
General outline of the TGF-b receptor/Smad signal transduction pathway. Blue and grey arrows indicate activation and inactivation of signaling,
respectively. The binding of TGF-b triggers heteromeric complex formation between TGF-b type I and type II receptors. Type I receptor is
trans-phosphorylated and activated by the type II receptor kinase. Internalization can occur via two pathways: the clathrin- and lipid raft-caveolae endocytic routes. Early endosomes that are enriched for phosphatidylinositol 3-phosphate bind SARA, which can, together with PML, recruit
R-Smads to the activated receptor. R-Smads are phosphorylated by type I receptor, and in turn can form heteromeric complexes with Smad4. These activated Smad complexes accumulate in the nucleus, where they directly or indirectly bind to specific promoter region on target genes together with transcription factor (TF)s and/or co-activators/repressors. On the other hand, receptor complexes that are endocytosed into lipid rafts-caveolae microdomains that are enriched with cholesterol and caveolin are predestined to be degraded. I-Smads (i.e. Smad6 and Smad7)
can recruit Smurfs with E3 ubiquitin ligase activity that target poly-ubiquitination and proteasomal degradation of the activated receptor complex.
