肥胖相关性肾病的研究进展(1)

[文章编号]1002-0179(2005)04-0799-02

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肥胖相关性肾病的研究进展

刘大凤󰀁综述󰀁冉兴无󰀁审校

(四川大学华西医院内分泌科,四川成都󰀁610041)

󰀁󰀁[中图分类号]R692󰀁󰀁󰀁[文献标识码]D

堆积,并且激活核因子 B,从而导致增殖反应等可最终引起肾功能衰退[13]。Scaglione[6]等发现TGF-󰀂1的水平与BMI、平均动脉压、尿白蛋白及腰/臀比明显正相关,表明TGF-󰀂1的过度产生可能是肥胖性高血压病人肾功能损害的病理生理机制。

TNF-󰀁通过影响脂源性激素如瘦素、脂联素等的表达和分泌,同时使肥胖者产生高胰岛素血症并促进高血压等的发生,从而促进ORG的发生发展[13]。

作为纤溶抑制剂,PAI-1通过抑制组织型纤溶酶原激活剂及尿激酶型纤溶酶原激活剂活性,使纤溶酶生成减少,从而抑制了细胞外基质蛋白的降解及基质降解蛋白酶的激活,最终影响基质蛋白的更新,导致肾小球硬化的发生[13]。

以上各种细胞因子可能单独或相互作用,引起肾小球高滤过、系膜细胞肥大、基质产生、胶原及纤维素的产生等改变,从而促成ORG的发生发展。

2󰀁3󰀁肾内交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的不适当激活

肥胖可引起睡眠呼吸紊乱甚至睡眠呼吸暂停,导致肾小球毛细血管血流动力学失调而兴奋交感神经使出球小动脉收缩,同时通过交感神经间接兴奋RAS系统,而高胰岛素血症本身亦可激活RAS系统[4];动物实验尚提示肥胖可通过基质沉积于肾间质内导致小管对钠的处理发生改变而激活RAS系统[4,12],肾组织局部血管紧张素转化酶活性增强使血管紧张素󰀂(Ang󰀂)水平增加,脂肪组织自身的RAS系统激活亦导致Ang󰀂的水平升高[14]。结果通过血流动力学及非血流动力学因素导致肾小球高压、高滤过、高灌注,使尿蛋白排除增加,肾小球系膜组织学改变,肾小球硬化,并进展为终末期肾病[4,8,9,12,14]。

2󰀁4󰀁肾小球的高灌注、高滤过、高压󰀁动物实验表明肥胖鼠肾血浆流量(RPF)及肾小球滤过率(GFR)较非肥胖鼠明显增加[15]。在人体,肥胖患者RPF及GFR分别较非肥胖对照组升高约31%和51%,尿蛋白排泄率和尿蛋白清除率较非肥胖对照组分别增加%和78%[4]。肥胖患者血压升高,肾入球小动脉扩张、出球小动脉收缩,肾RPF增加等共同作用使肾小球跨毛细血管静水压增加,使肾小球滤过屏障对被滤过物分子大小的选择性滤过功能受损,引起蛋白的超滤过,使蛋白排出增加,并最终导致肾脏形态、结构及功能的损害[16,17]。蛋白滤出增加可能具有内在的肾毒性并导致肾损害的进展,即蛋白尿越严重,肾脏病变进展越迅速[17]。滤出的蛋白在肾小管重吸收时激活近曲小管上皮细胞,导致包括上调编码血管活性与炎性介质的基因及相应的蛋白产物如内皮细胞因子-1、单核细胞趋化吸附蛋白1(MCP-1)等合成增加[17]。肾小球高压使肾小球系膜细胞受牵张,使TGF-󰀂1生成增加[16];大分子物质渗出到系膜区,导致系膜区超负荷和功能紊乱,进而引起系膜区扩张和硬化[16-19]。因此高滤过、高灌注和肾小球毛细血管内压增高是肥胖患者肾小球受损的主要危险因素。2󰀁5󰀁脂代谢紊乱󰀁肥胖患者多有血清甘油三酯(TG)及胆固醇(TC)水平的升高,尤其以TG增高明显。Schaeffner等在长达14年的随访研究发现肥胖患者血胆固醇水平与肌酐的升高及GFR的降低明显相关[19]。由于脂质在肾小管上皮细胞的异位沉着,氧化型LDL-C与系膜细胞上的相应受体结合导致细胞损伤,引起巨噬细胞趋化及纤维源性细胞因子产生增加等[4];此外高脂血症尚可通过对肾小球足突细胞的直接毒性作用导致局灶节段性肾小球硬化的发生[4]。2󰀁6󰀁高盐摄入和肾小管钠处理的改变󰀁肥胖对肾灌注的影响依赖于盐的摄取,肥胖患者RPF对Ang󰀂反应迟钝[20]。高盐摄入导致肾小管钠处理改变,血压升高,RAS系统及肾内交感神经系统激活,从而促成ORG的发生[12,16,20]。

动物实验和临床研究均证实肥胖与血压-尿钠排泄关系改变有关,在OlivettiHeartStudy研究中,研究者发现近曲小管钠重吸收率的增加与BMZ和腰围增加有关,而与臂围无关;而另一个研究比较了正常体重和超重男性近曲小管的钠重吸收率,发现腹部脂肪堆积更多的超重男性其近曲小管钠重吸收率明显增加。这是由于肥胖患者高胰岛素血症及胰岛素抵抗、肾内血管紧张素及交感神经系统激活、肾内脂肪及细胞外基质堆积的机械压力等因素影响血压-尿钠排泄的正常关系,肾小管钠重吸收增加,导致肾脏形态、结构及功能的改变[12]。

󰀁󰀁1923年Preble[1]等报道约40%的肥胖患者伴有蛋白尿,1948年Weil[1]报道一例40岁极度肥胖(体重指数BMI47󰀁9kg/m2)的男性患者,临床表现有水肿,大量蛋白尿(9󰀁7g/24h),经严格控制饮食,体重减轻31kg后,蛋白尿降至0󰀁13g/24h。1974年Weisinger[3]等证实了肥胖与肾小球病变之间的相关关系,并提出肾病综合征是极重度肥胖的并发症之一。此后,随着肥胖症发病率的上升,人们对由肥胖导致的肾小球疾病日益受到重视,对其发病机制、病理特点、防治等进行了较深入的研究,并将其命名为肥胖相关性肾病[4](obesity-relatedglomerulopathy,ORG),国内由陈惠萍[5]等于2002年首次报道。本文就近来国内外有关本病的研究进展作一综述。

1󰀁ORG的流行病学

大量研究证明,超重和/或肥胖是ORG发生发展的一个危险因素[1~9],亦是原发性IgA肾病及同种移植性肾病进展的一个危险因素[10,11]。但有关ORG的流行病学研究较少,Kambham等[4]对6818例肾活检标本进行分析,发现ORG发病率从1986~1990年的0󰀁2%上升到1996~2000年的2󰀁0%,15年时间内增加了10倍,部份ORG病人可进展为终末期肾病并需接受透析治疗,该研究表明ORG在临床上并非少见。

2󰀁发病机制

有关ORG的发病机制尚不明确,目前有以下几种看法:

2󰀁1󰀁高胰岛素血症及胰岛素抵抗󰀁肥胖患者常伴有高胰岛素血症及胰岛素抵抗。胰岛素具有急性储钠作用,长期高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗通过抑制肝细胞糖原刺激的cAMP产生,使cAMP对尿钠排泄作用发生障碍,从而影响近曲小管钠重吸收[12];通过刺激血管紧张素原的表达和生成以及生长因子如胰岛素样生长因子IGF-1和IGF-2的合成,促进肾小球肥大[4];胰岛素抵抗引起出球小动脉收缩导致跨毛细血管压梯度增加,最终导致ORG的产生[4]。

2󰀁2󰀁脂肪细胞因子的作用󰀁脂肪组织可分泌多种细胞因子如瘦素、肿瘤坏死因子-󰀁(TNF-󰀁)、转化生长因子󰀂(TGF-󰀂)、I型纤溶酶激活物抑制因子(PAI-1)等,而肥胖患者血清瘦素、TNF-󰀁及PAI-1水平均高且与肥胖程度成正相关[6,13]。

瘦素可激活肾内交感神经系统,引起水钠潴留,血压升高;作用于肾小球内皮细胞促进TGF-󰀂1的合成,作用于系膜细胞促进TGF-󰀂󰀂型受体的表达;TGF-󰀂1与邻近的TGF-󰀂󰀂型受体一经产生即相互结合,启动肾内TGF-󰀂系统从而导致大量胶原蛋白合成并引起肾小球纤维化[13]。近来研究表明,瘦素可增加反应性氧化物(ROS)在肾脏的

3󰀁病理特点

ORG的特征性病理表现为肥胖相关性肾小球肥大(obesity-associatedglomerulomegaly,O-GM)伴/不伴局灶节段性肾小球硬化(obesity-associatedfocalsegmentalglomeruloscle󰀂rosis,O-FSGS)[4]。在实验动物,Coimbra[9]等发现在6周龄的肥胖鼠(OZR),肾小球单核/巨噬细胞数量较对照组增加1󰀁8倍,在14周龄达高峰,较对照组增加3󰀁2倍;6周龄的OZR肾小球足突细胞肌纤蛋白表达明显增加;10周龄时,出现足突细胞损伤,细胞内线粒体数量增多,可见电子致密的基质,胞浆内可见蛋白和脂肪滴;14周龄时,肾小球基底膜宽度较对照组明显增加;18周龄时,已有25%的肾小球受累;14~18周龄,ICAM-1在少数肾小球、部份上皮细胞和小管损伤部位的局部小管间质内表达增加;而明显的O-FSGS在18周龄方才见到,小管间质纤维

800WESTCHINAMEDICALJOURNAL2005,Vo1󰀁20,No󰀁4󰀁CN51-1356/R

肾小球内!三高∀状态得到改善,降低血

压,并可改善血脂紊乱和高胰岛素血症,减少尿蛋白的排泄。近来有研究证实较常规降压剂量更大的ACEI或ARB剂量,及ACEI联合ARB治疗可达至最大的抗尿蛋白作用,更有效地拮抗RAS系统的作用,并逆转早期的肾小球硬化[17]。

目前已证实降脂药在慢性肾脏病患者肾小球滤过率下降方面具有益作用,他汀类药物通过降低血清TG,TC水平,使单核细胞渗出减少、抑制系膜细胞增殖及小管间质炎症和纤维化[9,17]。

噻唑烷二酮类药物可增加胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗,改善糖脂代谢,理论上对ORG的治疗有效。目前动物实验证实噻唑烷二酮类药物对ORG的治疗有效[9]。有关对于人体ORG的治疗是否有效尚待进一步证实。

减肥药物通过抑制食欲、减少肠道脂肪吸收等作用以减轻体重,随着体重减轻,ORG患者的代谢紊乱、尿蛋白排泄及肾脏病理损害可得到改善[11,14]。

总之,ORG的治疗首先强调饮食控制和运动锻炼以减轻体重,随着体重减轻10%及以上,即使未达到理想体重,ORG患者异常的代谢指标(高胰岛素血症,高脂血症,高血压等)、尿蛋白排泄及肾脏病理损害均能得到改善,甚至可恢复正常。

76󰀁

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(收稿日期:2005-01-25)

化在40周时见到。同样Henegar等发现肥胖狗肾的早期损害(7~9周龄)为Bowman氏囊扩张、肾小球单核/巨噬细胞浸润、肾小球和小管基底膜增厚及许多小球内系膜基质的增加和TGF-󰀂1在肾皮质表达增加[15]。

在人体,光镜下显示O-FSGS患者球性硬化肾小球(平均25%)多于节段硬化肾小球(平均12%);O-FSGS表现为基质增加,肾小球毛细血管及淋巴管节段性管腔闭合和凝固,形成膨胀的疤痕;小管萎缩及间质纤维化在O-GM及O-FSGS组少见且较轻;尚可见轻微的局灶肾小球基底膜和小管基底膜增厚但缺乏节段硬化[4]。上皮细胞足突融合和微绒毛化不明显,部份病例脏层上皮细胞胞浆内可见较多脂质及蛋白吸收滴、基底膜增厚、三层结构消失、节段系膜插入[4,5,21]。免疫荧光染色表现为IgM和C3在病变肾小球呈局灶节段性沉积[4,5]。电镜检查可见O-FSGS表现为基底膜物和膜下透明变性,呈丛样节段凝固,足突细胞分离及帽的形成,并可见不同程度的节段性足突细胞融合,足突细胞肥大,微绒毛样改变等[4,5]。

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4󰀁临床表现

ORG最早的表现为微量白蛋白尿(52%),最常见的表现为显性蛋白尿或大量蛋白尿(48%),肾功能不全(44%),镜下血尿(33󰀁3%),可同时伴有高胆固醇血症(54%)、高甘油三酯血症及高胰岛素血症,少数患者可表现有低蛋白血症(14%)及肾病综合征(5󰀁6%),水肿及血压升高[3,4,7]。

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7󰀁预后

ORG进展相对缓慢,但部份病例仍可进展为终末期肾病。血清肌酐水平升高及大量蛋白尿预示预后差[3]。O-FSGS5年和10年肾存活率分别为77%和51%[21]。

综上所述,ORG临床症状学相对较轻,其临床症状的严重程度与肾脏病变程度并无相关关系,尤其是仅表现为轻中度蛋白尿时易被忽略,所以对其临床识别非常重要,这也可能是目前有关该病的文献报道较少的原因;其确切发病机制目前尚不明确,还需大量的基础与临床研究;本病的早期诊断、及时干预、改变不良的生活习惯、减轻体重是治疗的关键。

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5󰀁诊断

ORG目前尚无统一的诊断标准。超重或肥胖患者,尿常规检查有蛋白尿或微量白蛋白尿阳性伴有异常代谢指标如血清胆固醇、甘油三酯升高,肾活检光镜检查肾小球体积明显增大伴或不伴FSGS,电镜示上皮细胞足突融合或微绒毛化且范围局限,并排除先天性肾小球疾病如肾小球巨大症、先天性肾发育不良、IgA肾病、糖尿病肾病及高血压肾病等[3,7,21]可诊断ORG。

对临床上高度怀疑为ORG者,应早期行肾活检。

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6󰀁治疗

ORG的治疗以综合治疗为主。

ORG最有效的治疗方法是减轻体重,尤其是在早期[16,21],运动锻炼结合饮食治疗可减轻体重,增加组织对胰岛素的敏感性。研究证明对极度肥胖患者,极低热卡饮食(500千卡/日)可明显减轻患者体重,随着体重的减轻,ORG患者的异常代谢指标会逐渐改善或恢复正常,蛋白尿可明显减少甚至消失[2,3,8]。Wesson等报道一例严重肥胖患者,仅经过减重治疗,尿蛋白从6󰀁0g/24h降至300mg/24h,肾活检显示其结构完全恢复正常[8]。而限盐和蛋白质的摄入对肾脏保护作用研究结论不一,有的学者认为减少饮食中蛋白量可延续肾小球硬化的发生,而其他的研究却认为并非如此[3,11,19]。

目前用于治疗ORG的药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或Ang󰀂 型受体拮抗剂(ARB),降脂药,胰岛素增敏剂以及减肥药物等。

ACEI或ARB治疗ORG的有效性已在多项研究中证实[3,4,8,14,17],ACEI通过抑制血管紧张素转换酶而使Ang󰀂生成减少,ARB与Ang󰀂 型受体结合拮抗Ang󰀂的作用,可使

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