线粒体通透性改变与细胞凋亡

癌变・畸变・突变　２００２年４月第¨卷第２期　ＣｏａｃｉｎｏｇｅｔｔｅｓＬ￣，　ＩＭｒａｔｏｇｅｎｅｓ￣ａｎｄ　Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　Ｖｏｌ　１４　Ｎｏ　２　Ａｐｒ．２００２　文章编号：１００４　６１６Ｘ｛２００２）０２～０１２７—０４　・综述・　线粒体通透性改变与细胞凋亡。　李贵昌　综述．吴坤审校　哈尔滨１５０００１）　（哈尔滨医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室，黑龙江【摘要ｌ细胞凋亡受线粒体的，线粒体通透性改变（ＭＰＴ）在凋亡中起着关键作用。Ｂｃｌ一２家族蛋白等许多田子作用于线粒　体，使线粒体膜上的通透性改变孔（ＰＴｐ）开放，线粒体跨膜电位（△　）降低甚至崩解　线粒体释放出细胞色素ｃ、凋亡诱导因子　（ＡＩＦ）等凋亡相关圈子．激活ｃ￣ｐａｓｅ缎联反应，导致细胞凋亡。　【关键词】线粒体通透性改变；细胞凋亡；Ｂｃｌ－２；细胞色索ｃ；凋亡诱导田子　中图舟粪号：Ｑ７３１　文献标识码：Ａ　细胞凋亡是在基固下进行的细胞主动死亡　△　的崩解与细胞凋亡关系密切。近年来陆续有报　过程。早期人们一直认为细胞核是凋亡的中心，　道证明　的降低早于核酸酶的激活，也早于磷酯　１９９４年Ｎｅｗｒｒｔｅｖｅｒ才第１次发现线粒体在非洲爪蟾　酰丝氨酸暴露于细胞表面。而一旦△　消失，细胞　卵细胞凋亡中起关键作用。近年研究发现，不同凋亡　就会进入不可逆的拥亡过程，如果能稳定△　就能　途径都是通过作用于线粒津膜来决定渭亡是否发生，　阻止细胞渭ｉ２　ｃ２１。　因此人们对于凋亡的认识已经逐渐由细胞棱为中心　１．２　ＭＰＴ与ＰＴＰ复合体　的模式转变为以线粒体为中心的模式…。　目前ＭＰＴ的机制还不完全清楚，但越来越多证　而线粒体在凋亡中的基本变化是线粒体通透性改变　据显示通透性改变孔复合体（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＭＰＴ），并由此　ｐｏｒｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ，ＰＴＰＣ）在ＭＰＴ中起重要作用。ＰＴＰＣ　引起线粒体跨膜电位（△　）降低和促凋亡物质释放　是一种在线粒津内外膜之间连接部位形成的多聚蛋　等一系列变化，最终导致染色质浓集、ＤＮＡ核小体间　白质复合体结构，主要组成成分之一是腺苷酸移位酶　断裂等典型凋亡表现　Ｊ。　１　ＭＰＴ的机制　（ａｄｅｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｔｒａｒ￣ｓｌｏｅａｓｅ，ＡＮＴ）。ＡＮＴ是位于　内膜上的一种特殊转运载体蛋白，其生理功能是线粒　体内外交换ＡＴＰ和ＡＤＰ，但是它也可以形成非特异　１．１　ＭＰＴ与△　性通道。ＰＴＰＣ似乎同时控制内外膜通透性和能量　线粒体是细胞氧化供能的动力工厂。由三羧酸　代谢，其中ＡＮＴ可能在ＰＴＰＣ中起关键作用。琉基　循环产生的能量传递给电子，电子传递过程中释放能　交联剂、氧化剂通过第５６半胱氨酸残基的交联使　量．将质子从基质泵入膜间崆，形成△　。质子在返　ＡＮＴ形成二聚体，此二聚体形成非特异性通道　Ｊ。　回时又将能量传递给ＡＤＰ和Ｐｉ，生成ＡＴＰ，因此　氧化剂、ＡＮＴ配体、Ｂａｘ、ｃａ２　可诱导非特异性通道形　对维持线粒体功能具有重要作用。ＭＰＴ与　成，Ｂｅｌ一２抑制此作用，但是不能影响巯基交联剂的诱　的稳定有密切关系。ＭＰＴ是指线粒体内膜非　导凋亡作用ｌ１】。ＡＮＴ和外膜同样丰富的电压依赖性　特异性大孔道即通透性改变孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎｓｌ—　阴离子通道（ｖｏｋａｇ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｉｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌ，ＶＤＡＣ）　ｔｉ。ｎ　Ｄ。ｒｅ，ＰＴＰ）的非特异性开放。ＰＴＰ由线粒体内　及线粒津基质中可溶性亲环蛋白Ｄ（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ－Ｄ．　外膜及基质的多种蛋白质成分组成，ＰＴＰ周期性开　ＣｙＰ－１３）相互作用．以ＡＮＴ—ｖＤＡｃ—ＣｙＰ—Ｄ为核　放，以维持线粒体内电化学平衡及稳定状态。当　心Ｌ４］，同时可能与Ｂｃ１—２、Ｂａｘ、外周苯并二嗪受体　Ｊ以　ＰＴｐ持续开放时则出现△　降低甚至完全崩解，而　及其他参与能量代谢的酶如己糖激酶和肌酸激酶等　０收穑日期：２００１．１０－１２１恪订日期　２００１．１２－０３　作者１晦介：辛贵昌（１９６９一），男，黑龙江省绥化市人，医师，硬士研究生，研究方向为肿瘤化学预防　维普资讯 http://www.cqvip.com

癌变・畸变・突变　２００２年４月第１４卷第２期　Ｃａｒｒｉｎ￣ｅｎｅｓｉｓ，Ｔｅｒｓ￣ｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄＭｕｔａｇｅｎｅｍｓ　ｖｏＩ１４　Ｎｏ　２Ａｐ　ｒ－＇２００２　相互作用，共同构成ＰＴＰＣ。　１．３　ＭＰＴ的结果　ＭＰＴ的参与。Ｆｉｎｕｅａｎｅ等的研究显示Ｂａｘ诱导的细　胞色素ｃ释放不伴有Ａ＇，Ｉｔ　的降低、ＭＰＴ和线粒体肿　ＰＴＰ有开放与关闭两种构象。ＰＴＰ开放时可导　胀ｌ９’　】。Ａｎｔｏｎｓａｏｎ认为Ｂａｘ在线粒体膜上形成相　致多种细胞致死性后果，如呼吸链脱偶联、△　的消　对分子量９６　０００和２６　０００的两种寡聚物，此寡聚物　失、超氧离子产生、基质Ｃａ２　和ＧＳＨ的外流，同时线　促进凋亡，但其中不含ＡＮＴ和ＶＤＡＣ，Ｂｃ１．２抑制　粒体释放细胞色素　和凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎ—　Ｂａｘ的寡聚化。因此认为此寡聚物可能是细胞色素ｃ　ｄｕｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ＡＩＦ），导致细胞凋亡。当ＰＴＰ分别与　的通道，它不依赖ＭＰＴ和Ａ＇，Ｉｔ　的降低＿１　１。Ｂｉｄ是　ＣｙＰ￣Ｄ和ＡＮＴ的特异性抑制剂环孢菌素Ａ或米酵　最近研究较多的一种Ｂｃｂ２家族促凋亡蛋白，仅含有　菌酸结合时ＰＴＰ被关闭，从而抑制细胞凋亡的发生。　ＢＨ３结构域，可以被ｃａｓｐａｓｅ一８裂解为截短的Ｂｉｄ（ｔ．　ＰＴＰ开放具有自我放大现象，可以在接受死亡信号　Ｂｉｄ）。ｔ　Ｂｉｄ转移到线粒体中使细胞色素ｃ释放，激活　以后在同一细胞内形成正反馈，意味着ＰＴＰ开放一　下游的ｃａｓｐａｓｅ级联和凋亡。Ｋｉｍ等发现在游离线粒　旦发生就可不再依赖原来的刺激信号，细胞将不可逆　体中加入ｔ－Ｂｉｄ诱导凋亡并不需要ＭＰ，ｒ，ＭＰＴ抑制　地走向死亡＿６１。　剂也不影响ｔ－Ｂｉｄ促进细胞色素ｃ的释放［　】。　２．２胞浆中的　２影响ＭＰＴ的猾亡传导信号　ｃａ２　是一种有效的ＭＰＴ诱导剂。超过生理剂　现在有越来越多影响ＭＰＴ的细胞内因子被发　量（》１Ｏ　ｐｍｏｌ／Ｌ）Ｃａ　足以引起ＭＰＴ，在低剂量时它　现，其中最重要的是Ｂｅｌ－２家族相关蛋白，其次细胞　可以促进其他促凋亡因子的效应。增加游离ｃａ２　对　内ｃａ　、活性氧、类脂代谢产物神经酰胺和神经节苷　诱导凋亡十分重要。尽管还不知道（＝ａ　是否直接作　脂、ＡＴＰ和ＡＤＰ以及某些ｃａ　ａｓｅ蛋白酶都可能直接　用于线粒体，但已知ｔＭ１．２过度表达能提高线粒体对　或间接参与ＭＰＴ的。　２．１　Ｂｃｂ２家族　ｃａ２　的耐受力Ｌ６　Ｊ。Ｓｅｈｉｌｄ认为细胞色素ｃ是通过线　粒体外膜中游离状态的ＶＤＡＣ释放。在脑细胞中．　Ｂｃ１．２及其家旗是调节细胞凋亡的主要基因。目　低浓度Ｃａ　（４　ｍｏ１，Ｌ）引起线粒体释放细胞色素ｃ．　前已经发现１５个成员，按功能可分为抗凋亡（Ｂｃｌ－２、　原因可能是低浓度的ｃａ２　使线粒体内外膜连接点　Ｂｃｌ－ＸＬ等）和促凋亡（Ｂａｘ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ等）两大家族，其　（ＶＤＡＣ￣ＡＮＴ）减少，游离ＶＤＡＣ增多的结果。如果　编码的蛋白质作用于线粒体，双向调节细胞凋亡。　胞质中有高浓度ｃ　（＞１００　ｍｏｌ／Ｌ）则使ＰＴＰ开　Ｂｃｌ一２家族蛋白一般含有４个结构域ＢＨＩ～ＢＨ４，有　放，△　崩解，线粒体肿胀，使外膜破裂，大量的细胞　些促凋亡成员如Ｂａｘ、Ｂａｄ只有ＢＨ１～ＢＨ３结构域，　色素ｃ释入胞质，使细胞凋亡。如果ＡＴＰ完全不能　Ｂｉｄ等则只有ＢＨ３。Ｂｃｌ一２的亚细胞定位主要是线粒　产生，细胞就将出现坏死Ｌ１　１。此外，胞质中ｃａ２　可　体膜，其Ｃ末端是一段疏水序列，可以插入线粒体外　激活ｃａ２　依赖性的内源性核酸内切酶，直接引起染　膜，胞浆部分可与Ｂｃｌ一２家族成员形成同源或异源二　色质浓集、ＤＮＡ断裂和细胞凋亡。　聚体。不同的Ｂｃｌ－２家族蛋白之间相互作用．抑制或　２．３活性氧类　促进细胞凋亡。　活性氧类（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）包括超　Ｂｃｌ一２能够抑制多种因素诱导的ＭＰＴ和细胞色　氧化物阴离子、组织过氧化物和自由基等。线粒体是　素ｃ的释放，阻止凋亡的发生。其原理有多种假说，　ＲＯＳ产生的主要场所。ＲＯＳ增多并非总是细胞内损　例如ＩＭＩ－２抑制线粒体活性氧的产生＿７　Ｊ、提高线粒体　伤的结果，它也可能是促凋亡的Ｄ５３基因过度表达或　Ｃａ　容许负荷【　、与Ａｐａｆ－１和ｃａｓｐａｓ　９结合并固定　是第二信使神经酰胺作用的结果。细胞内氧化还原　于线粒体膜上，阻止ｃａｓｐａｓｅ级联激活、Ｂｃｌ—ＸＬ与细　电位的改变提高ＲＯＳ产生，它通过耗竭还原状态　胞色素１２直接结合而减少其释放等。Ｂｒｅｎｎｅｒ将　ＧＳＨ或ＮＡＤＰＨ足可以使ＰＴＰ开放。ＮＯ与超氧阴　ＡＮＴ与Ｂａｘ或Ｂｃｌ－２加入人工脂质双分子层中，通过　离子作用时产生的过氧盐也具有很强的诱导　电生理方法发现Ｂａ】［与ＡＮＴ相互作用，形成通遭，　ＰＴＰ开放的作用　ｌ。ＮＯ和过氧盐通过使ＡＮＴ　而ＡＮＴ与Ｂｃ１．２结合，抑制Ｂａｘ通道的形成，从而抑　中的琉基氧化，能够使含有ＡＮＴ的蛋白脂质体发生　制ＭＰＴ的发生　Ｊ。　１２８一　通透性改变，并能诱导线粒体ＭＰＴ和凋亡，环孢菌　１４１。　近期有不少报道称线粒体释放促凋亡物质不需　素Ａ可以抑制这种作用［一维普资讯 http://www.cqvip.com

癌变‘畸变・突变　２帅２年４月第１４卷第２期　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ￣ｉｓ．Ｔｅｒａｔｏｇｅｎ￣ｉｓ　ａｎｄＭｕｔａｇｅｎｅ￣ｉｓ　ｖ。１１４　Ｎ。２　Ａｐ　ｒｌ＿２ｔ１｛）２　２　４类脂信使　凋亡成员Ｂａｘ可以在线粒体外膜上形成特异性通道，　】…。Ｓｈｉｍｉｚｕ发现在缺乏　当细胞受多种凋亡信号刺激时，膜神经鞘磷脂水　介导细胞色素ｃ的外流ｌ解产生磷脂酰胆碱和神经酰胺。神经酰胺可　诱导　ＶＤＡＣ的细胞中，Ｂａｘ不能诱导线粒体细胞色素ｃ和　ＭＰＴ，但是它不能使分离的线粒体产生同样变化。　ＡＩＦ的释放以及△　的消失，而在ＡＮＴ缺乏的细胞　原因是它必须在高尔基体中转化为神经节苷脂，再转　中则无此现象　说明Ｂａｘ和ＶＤＡＣ相互作用促陡细　运至线粒体使ＰＴＰ开放．其作用机制还有待进一步　胞色素ｃ释放　研究　。　３，２　ＡＩＦ　２．５其他机制　ＡＩＦ也是定位于线粒体膜间腔中一仲由核基圈　ＡＤＰ和ＡＴＰ是ＡＮＴ生理底物和ＰＴＰ的内源　编码的黄素蛋白，相对分子量５７　００４／，与细菌氧化还　抑制物，它们的耗竭促进ＰＴＰ的开放。基质的碱性　原酶同源。通常被在线粒体，当受凋亡信号刺激　化和△　降低也诱使ＰＴＰ开放。因此抑制或是使　时转运至细胞核，使细胞核染色质浓集和ＤＮＡ断　呼吸链解偶联使△　降低时，也能诱导ＭＰＴ　Ｊ。在　裂。Ａ［Ｆ对胞核的作用不需Ａｐａｆ一１和ｃａｓｐａｓｅ等辅　４ｄ）Ｐ棱糖基聚台酶或核纤层蛋　Ｆａｓ／ＣＤ９５途径中，ＦａＳ／∞９５与配体结合激活ｃａｓ—　助囤子，也不通过聚．　，但可以诱发纯化的线粒体释放细胞色　ｐａｓｅ－８，ｃａｓｐａｓｅ一８可以裂解Ｂｉｄ，同样ｃａｓｐａｓｅ　１裂解　白的裂解－ｅｔＢ　ＸＬ、ｃａｓｐａｓｅ．３裂解Ｂｅｔ一２，间接调节ＭＰＴｌ６　Ｊ。　３线粒体释放的促凋亡因子　素ｃ和ｃａｓｐａｓｅ　９。广谱ｃａｓｐａｓｅ抑制剂（如Ｚ—ｖＡＤ．　ｆｍｋ）不能抑制ＡＩＦ的诱凋亡作用［２０１．Ｂｃｌ－２抑制　ＡＩＦ的释放，但不影响已进入胞质中的ＡＩＦ介导的　Ｆ是由线粒体释放的促凋亡困子Ｉ　Ｊ　伴随ＭＰＴ线粒体会释放膜间腔中的促凋亡因　凋亡。提示ＡＩ子，其中最重要的是细胞色素ｃ和ＡＩＦ。　３　１细胞色素ｃ、ｃａｓｐａ，ｓｅ　Ｓｕｓｉｎ等用各种诱导凋亡的物质作昭于Ａｐａｆ－　１一或ｃａｓｐａｓｅ一细胞，使ＡＩＦ向细胞核转移，并使　约５０　ｋｂ），染色质出现第１阶段浓　Ｚｏｕ等研究小组发现并分离出３个凋亡蛋白酶　ＤＮＡ大尺度断裂（活化固子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｐｍｔｅａ￣一ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，Ａｐａｆ）。　集，而在野生型细胞则出现ＤＮＡ桉小体间断裂和染　Ａｐａｆ一１存在于咆质中，氮基端有与较长前体结构域的　色质的第２阶段浓集。如果ＡＩＦ缺失，则抑制核　Ｆ使ＤＮＡ断裂成大片　ｃａｓｐａｓｅ如ｃａｓｐａｓｅ　９的氨基末端相似序列，称为ｃａｓ—　ＤＮＡ的断裂。囤此推测ＡＩｐａｓｅ活化结合医。通过结构分析确定Ａｐａｆ　３是ＣａＳ—　段，使受ｃａｓｐａｓｅ激活的酶进一步水解ＤＮＡ，进而出　２…。　ｐａｓｅ－９，而Ａｐａｆ－２即是细胞色素ｃ。细胞色素ｃ是电　现典型的凋亡表现ｌ子传递链复合体Ⅲ的一个组分，由核基因编码．定位　于线粒体内膜，在呼吸链中起传递电子的作用。当细　４　ＭＰＴ在凋亡中的作用　胞色素ｃ释放入胞质后与Ａｐａｆ　１和Ｃａｓｐａｓｅ　９结合．　以下几点观察说明ＭＰＴ与细咆嘏亡关系密切；　激活ｃａｓｐａ￣一９，ｃａｓｐａ￣一９再激活ｃａｓｐａｓｅ　３从而激活　①ＭＰＴ通常发生在细胞凋亡或坏死之前：②不断增　ｃａｓｐａｓｅ级联反应，使细胞谓亡。参与凋亡的ｃａｓｐａｓｅ－　加的新发现的促凋亡因子都作用在线粒体膜，使其发　９、ｃａｓｐａｓｅ一２也是从线粒体中释放　。另外，细胞色　生通透陛改变；③抗凋亡的Ｂｃｂ２成员与线粒体膜蛋　素Ｃ释放以后，使线粒体呼吸链受损，抑制了ＡＴＰ的　白相互作用，通过抑制ＭＰＴ来抑制凋亡；④抑制　合成，也可以导致凋亡的发生，只是这一过程发生在　ＭＰＴ的药物如环孢菌素Ａ和米酵菌酸能阻止或延　凋亡晚期。　迟细胞凋亡…：⑤诱发ＭＰＴ的巷来苷可诱导细咆凋　关于细胞色素ｃ释放的机制，最初认为是由ＰＴＰ　亡。固此凋亡模式可以分为３个阶段，信号传递级联　直接向细胞外释放。也有人认为是ＰＴＰ开放后，宙　和损伤通路激活的前线粒体阶段（发动阶段）；ＭＰ　Ｆ　于线粒体基质内高浓度的溶质分子造成渗透性肿胀，　阶段（决定／影响囤子阶段）；线粒体释放出的凋亡相　内膜因有嵴，其表面积远大于外膜，故内膜仍完整，而　关因子激活蛋白酶和核酶的后线粒体阶段（降解阶　外膜破裂，释放细胞色素ｃ。最近Ｃｈｉｕ研究证实，细　段）Ｉ¨。　尽管如此，对ＭＰＴ：ｉ芏凋亡中的作用仍有争议　胞包素ｃ释放早于△　改变，是一个更早期的凋亡　事件。由于△　与ＰＴＰ开放有密切关系，因此对上　晟近Ｍｉｎａｍｉｋａｗａ等在不同细胞系中用ＣＣＣＰ诱导　述观点提出疑问＿１　。另一观点认为Ｂｃ１．２家族中促　线粒体出现ＭＰＴ、△　消失并伴有肿胀，经７２　ｈ仍　一１　２９—　维普资讯 http://www.cqvip.com

癌变－畸变突变　如［｝２年４月第ｌ４社第２期　ＣａｒｃｉｎｎｇｅｎｅｓＬｇ－Ｔ￣ａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｍｍ￣ｇｅｎｃｓｉｓ　Ｖｏｌ　１４　Ｎｏ　２　Ａｐｔ．２００２　未出现细胞色素ｃ释放和细胞凋亡ｌ２－　］ｌ。另外，　Ｈａｌｅａｔｒａｐ等发现用肿瘤坏死因子诱导鼠纤维肉瘤细　被观察到。由于在体内凋亡细胞会很快被巨噬细胞　所识别和吞噬，因此推测在体内可能不会出现△　的变化［２　。　ｒｅ［ｅ￣＇ｅ　ｏｆ　ｃ３ｑｏｃｈｒｏＩＩＡｅ　ｃ　ｆｒｏｍ　ｉｍｌａｔｅｄ　ｍｌｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ】．Ｐ　ｒＩ　Ｎ＇ａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９８，９５（９）：４　９９７～５　００２　１１】Ａｎｔ㈣胞凋亡时，在凋亡变化完全出现之后△　的降低才　［ｎ　Ｂ１．ｋ＇ｌｏｎｔｅ￣ｇｕｉｔ　Ｓ，Ｓａｎｅｈ￣Ｂ．“　Ｂ　ｉｓ１）…　ａ　ｈｉｇｈ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ　ｏｌｉｇｏｍｅｒ／ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｈｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｏｆ　ａｐｏｐｖａ￣ｉｓ　ｃｅｌｌｓ［ｊ　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈ㈨ｌｌ　６ｌ５～１１　６２３　２１ＮＩ１　２７６ｆ１５）　［１　２］Ｋｉｍ　Ｉ＇Ｈ．Ｚｈａｏ　Ｙ，Ｂａｒｂｅｒ　，　“Ｂｉｄ．ｉｄｎｃｅｄ　ｃｙｔｎｏｅｌｌｒｏｍｅ　ｃ　ｒｅ［ｅ０ｓｅ　ｉｖ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ａ　ｂ￣Ｍｌｗａｙ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｎ】Ｌ【。ｃｈ【ｍＬＩｒｌ　ｐｅｒ—　５结语　ｍｅａｂｉ０ｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｐｏｒｅ　ａｎｄ　Ｂ　［Ｊ］　ｃ５Ｏ）：３９　４７４～３９　４８１　Ｂｉｏｌ（　ｌ　Ⅲ，２０００．２７５　线粒体结构和功能的改变是凋亡的关键性环节，　这其中以线粒悼通透性改变最为重要，但是这一过程　［１３］及其影响机制尚未完全清楚，很多研究结果相互矛　盾。随着研究的不断深入，人们将最终揭开线粒体参　与细胞凋亡真实面目。　参考文献：　［１］ＬｏｅＩｌｆｏｒ　Ｍ，　』　Ｓｃｈ￣ｄ　Ｌ，Ｋｅｉｌｈｏｆｆ　Ｇ，Ａｕｇｔａｓ￣ｉａ　Ｗ。ｅｔ　Ｄｉｓｔｉｎｃｔ　Ｃａ　ｔｈｒｅ．　ｓｈｏｌｄｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　ｃ　ｒｅｌｅ￣ｅ　ｏｒ　ｐｅｒｎｌｅａｂｉ［ｉｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｐｏｒｅ　ｏｐｅｍｎｇ　ｉｎ　ｂｒａｉｎ　ｎｆｉｔ￣ｈｏｎｄｒｉａ：Ｊ］ＦＡＳＥＢＪ，２００１，１５（２）：　５６５—　５６７　［１４］Ｖｉｅｉｒａ　ＨＬ，ｇｅｌｚａｃｑＡＳ．ＨｃＬｏｕｚｉ　Ｄ，　ｆ“　Ｔｈｅｅｄｅｎｉｎｅ…ｌ∞【ｌ　ｎｓｌ　ｘａ　ｔａｒｇｅｔ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ，ｐｅｒｏｘｙａｉｔｒｉｔｅ，ａｎｄ　４　ｈｙｄ　ｖｎａａｅｎａｌ。］Ｏｎ￣ｇｅｎｅ．２００１，２０（３２）：４　３０５－－４　３１６　．Ｇ　Ｔｈｅ　ｍｌｔｏｅｈｏｎｄｘ￣ｏｎ　ｍ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｃ。ｎ１ｒ　：　：１５］Ｓｕｓｉｎ　ＳＡ，Ｌｏｒｅｎｚｏ　ＨＫ，Ｚａｍｚａｍｉ　，　“　ＭｉｔｏｃＢａｎｄ６ａｌ　ｒｅｋａｓ￡　ｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ　ａｎｄｎｉｅｏｇｎｉｔａ［Ｊ］ＥｘｐＣｅｌｌｍ　，２０００．２５６（１）　１９－－　ｏｆ　ｃａｓｐａｓｅｓ－２　ａｎｄ－９　ｄｕｒｉｎｇ　Ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｐｒｏｃ￣［Ｊ］Ｊ　Ｅｘｐ　３．１ｅｄ，　２６　１９９９　１８９，３８１～３９４　２１　ｚ—Ｌ　Ｎ，Ｓｕ．￣ａＳＡ，Ｍ　ｃ　ｎ　Ｐ。　Ｅ　ｕｃ　Ｍ曲ｃｌ珏　ｒ　∞ｎ　ｄ　【１６３　Ｃｈｉｎ　ＳＭ，Ｏ）ｅｉｎｌｅｋ　ＮＬ　Ｄｉ￣ｃｏｃｉａｔｉｎ　ｏｏｊ　ｍａｔｏｅｂｘ￣ｌ１ｄｒｉ４　ｄｅｐｏｌａｒｉｚａ—　ｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ｅｖｔｏｃｈｒｏｍｅ　ｃ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｐｈｏｔｏ—　．ｎｕｄｅ￣ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．，Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，１９９６，１８３１４）：１　５３３－－１　５４４　［３］Ｃｏ．￣ａｃｔｔｉｎｉ　Ｐ，Ｂｅｌ￣ｅｑ　ＡＳ．Ｖｉｅｉｒａ　ＨＬ，ｅｔ“　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｔｈｉｏｌ　Ｙｅｓｉｄｔｉｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ　ｍｌｎｓｌｏｃ￣ｘｏｆ　ｅ￣ｆｏｒｃｅｓ　Ｂｅ［－２．ｉｎ，　ｄｙｎａｒａｌｃ　ｔｈｅｒａｐｙ［］］Ｂ，‘Ｊ　Ｃ￣ｌｃｅｒ，２００１，８４（８）：１（１９９－－１　１１１６　［１７］Ｓｈｎｉｕｚｕ　Ｓ，Ｓｈｋｎｏｈａｚａ　Ｙ，＂ｌ＇ｓｔ￣ｉｍｏｔｏ　Ｙ　Ｂ　ａｎｄ　ＢｅＩ－ｘＬ　ｉｎｄ…ｔｉｅ—　ｄｅｎｔｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｃｈ￣ｇｅｓ。ｆ　ｖｅｎ　ｎｆｉｔｏｅｈｏｒ，ｄｒｉａ　ｔｈａｔ　ｒｒ．　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｅｍ￣ｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｐｏｒｅ　ｏｐｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔ￣ｓ［Ｊ］　Ｏｎｃｎｇｅｎｅ，２０００，１９（２）：３０７～３１４　ｑｕｉｒｅ　ＶＤＡＣ　ｂｕｔ　ｎ。ｔ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｎｕｄｅｏｔｉｄｅ　ｔｒａｎＮｏｅａｔｏｒ［Ｊ］ＯⅢ¨Ｉ＿　ｇｅｎｅ，２０００，１９（３８）：４　３０９～４　３１８　［４］Ｃｒｏｍｐｔｏｎ　Ｍ　Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｉｎｔｅｒｍｅｍｂｒｎｅａ　ｊｕｎｅｔｉｏｎ￣ｌ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ａｎｄｔｈｅｉｒ　ｒｏｌｅｉｎ　ｃｅｉｌ　ｄ＆ｎｔｈ［Ｊ］ＪＰｈ３￣ｍｌ，２０００，５２９　Ｐｔ１：１１～　［１８］ｓ　ｎ　ＳＡ，Ｚａｍｚａｎ￣ｉ　Ｎ，Ｌ￣ｈｅｔｔｅ　Ｎ，ｅｔ“　Ａ　ｃｙｔｏｆ［ｕｏｒｏｎｌｅｔｒｉｒ１　２１　ａ　８ｙ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅ￣￣ａｐｏｐｔ￣ｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ａ　ｃｅｌｌ－ｆｒ￣ｓｙ㈣ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　［５］Ｃｈｅｉｌｉ　Ｂ．Ｆａ０ｅｎｉ　Ａ，Ｓａｌｖｅｔｔｉ　Ｆ，“ａｌ　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａ［ｔｙｐｅ　ｂｅｎｚｃ￣ｔｉａ－　ｚｅｐｎｉｅ　ｒｏ￣ｅｐｔｏｒ　ｌｉｇａｎｄｓ：ｍｔｔｏｃｈｏｎｄｒｌａ］ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｉｎｄｕｅ—　ｔｏ　ｃｅｒａｒａＭｅｑｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］Ｅ．ｒｐ　３９７一　４０３　。Ｒ　，１９９７，２３６（２）　ｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒ＆ｔ　ｃａｒｄｉａｃ　ｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］Ｂｉｏｃｈｅｌｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１。６１（６）：　６９５～７０５　１９］ｓｕ　ｎ　ＳＡ．Ｌｏｒｅｎｍ　ＨＫ，Ｚａｒａ￣ａｍｉ　Ｎ。　ｔ“　Ｍｏｌｅ￣　ｊ…ｈａｒａｃｔｅｒｉ—　ｚａｆｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｂｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］，Ｎ￣ｔｕｒｅ。　１９９９，３９７（６７１８）：４４１～４４６　［６］Ｃｃ￣ｒａｎｔｉｉｎ　Ｐ，Ｊａｃｇｔｏｔ　Ｅ，Ｄｅｃａｕｄｉｎ　Ｄ，　ｎｚ　Ｍｉｔｏｅｈｏｎｄｒｌｏｎ　ａｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ￣ｌｌｒｇｅｔ　ｏｆ　ａｍｉｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｊ］Ｊ　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　ｒｎｓｔ，　［２８］ｓ　２０００，９２　ｃ１３）：１　０４２～１　０５３　ＳＡ，Ｄａｎｇａｓ　Ｅ．Ｒａｖａｇｎａｎ　Ｌ，ｃｔ　ａｌ　Ｉ＇ｗｏ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｌｅａｃｈｎｇｔｏ　ｎｕｅｔｅａｒ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：Ｊ］ＪＥｘｐ：＇￣ｆｅｃ１．２００１￣。１９２１４）：５７１　～７］Ｐｅｔｉｔ　ＰＸ，Ｚａｍｚａｔｎｉ　Ｎ，Ｖａｙｓｓｉｅｒｅ　ＪＬ，ｅＬ　ａｉ．［ｍｐ［ｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｔｏ—　５７９　ｃｈｏａｄｒｈｉｎ　ａｆｒｏｐｔｏｓｌｓ［］】Ｍｏｌ　ＣｅｌｌＢｉ￣ｈｅｍ．２９９７，１７４１１～２）：　［２１】　Ｍｉｎａｍｉ￣ｗａ　ｒ．ｗ　ＪＩ　２８５～１８８　ＤＡ，Ｂｏｗｓｅｒ　ＤＮ．　ｎ２　Ｍｉｔｏｅｌｍ　ｄ　ｉ　１　ｐｅｒｍｅａｂｉｈｔｙ　ｔｒａｍ￣ｉｉｆｏｎ　ａｎｄ　ｓｗｅｌｌｉｎｇ∞ｎ　ｏｃｃｕ￣￣ｖｅｒｓｉｂｌｙ　ｗｉｔｌｍｕｔ　［８］Ｂｒｅｎｎｅｒ　ｃ，Ｃａｄｉｏｕ　Ｈ，Ｖｉｅｋｒａ　ＨＬ．　“ＢｃＪ一２　ａｎｄ　Ｂａｘ　ｒｅｇｕｋｑｔｅ　ｓ【。ｃＫｔｏｒ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｅｅ０　ｄｅａｔｈｉｎｉｎｔａｃｔ　ｈｕｎｌａｌｌ　ｃｅｉｋ￣　Ｊ］　Ｅｘｐ（＇ｅｌｌ＆　。１９９９．　２４０（１）：２６～３７　ｔｈｅ　ｃｈａｎｎｅｌ￣ｒｉｖｉｔｙ　ｏ　ｎｄｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ【ａｄｅｎｉｎｅ　ｔｔｕｃｌｅｏｔｉｄｅ㈨［Ｊ］Ｏｎｃｏｇ￣ｅ．２０００，１９（３）：３２９－－３３６　［９】Ｆｉｎｕｃａｎｅ　ＤＭ，１５ｏ．￣ｓｙ．Ｗｅｔｚｅ［Ｅ．Ｗａｔｅｒ０ｏ￣ＮＪ，ｅｔ　２　Ｂａｒ，ｉｎ．　ｖｔｏｃ［ｔｏｌｌｌｅ　ｃ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｄｕｃｅｄ　ｃｏｓｐａｓｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｖｉａ　ｃ．［２２］Ｌｉｍ　ＭＬ，Ｍｉｕａｎｉｆｋａｗａ一１．Ｎ删ｅｙ　Ｐ　Ｔｈｅ　ｐｍｔｏｕｏｐｈｏｒｅ　ＣＣＣＰ　ｉｎ．　ｄｕｃｅｓ　ｔｎｔ￣ｈｏｎｄｒｉｉａ［ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａ￣ｓｉｔｉｏｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｅｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎ　ｈｕｍａ￣ｏｓｔ　（１）．６９～７４　㈣１ｋ［Ｊ］　ＦＥＩ３Ｓ　．２０Ｕ１．５０３　ｍｉｔｅｃｈｏｎｄｒｉａ　ｉｓ　ｎｉｈｉｂｉｔａｂｌｅ　ｂｙ　Ｂｅ！－Ｘ１［Ｊ］Ｊ　Ｂｉｄ　Ｃｈｅｍ，１９９９，２７４　．（４】：２　２２５～２　２３３　［２３］ＨＮｅｓｔｒａｐ　ＡＰ，Ｄｏｒａｎ　Ｅ．Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ　，　ｆ　ｕ　２　Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ　ａｎｄ　０，　ａｌ　Ｂａｘ　ｄｉｒｅｃｔ［ｙ　ｌａｄｕｅｅｓ　［１０］ｊｕｒｇｅｎｓｍｅｉｅｒ　ＪＭ，Ｘｉｅ　Ｚ，Ｄｅ　ｃｅｌｉ　ｄｅａｔｈ［Ｊ］Ｂｉ￣－ｈ…　ｆ　ｎ…，２０００．２８（２）：１７０～１７７