一种美托洛尔中间体的制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 111116328 A(43)申请公布日 2020.05.08

(21)申请号 201911376601.1(22)申请日 2019.12.27

(71)申请人 江西美晶科技有限公司

地址 335500 江西省上饶市万年县工业园

区梓埠化工园区(72)发明人 夏铁红　夏铁平　夏治海　(74)专利代理机构 南昌金轩知识产权代理有限

公司 36129

代理人 夏军(51)Int.Cl.

C07C 41/26(2006.01)C07C 43/178(2006.01)C07C 41/16(2006.01)C07C 43/205(2006.01)

权利要求书2页 说明书6页

(54)发明名称

一种美托洛尔中间体的制备方法(57)摘要

本发明提供了一种美托洛尔中间体的制备方法，属于药物合成领域。本发明提供的制备方法具体为：对氯苯酚在硫酸二甲酯、氢氧化钠作用下，醚化得对氯苯甲醚；对氯苯甲醚在镁催化条件下，与环氧乙烷反应得到对甲氧基苯乙醇；对甲基苯乙醇在甲苯溶剂中，与碳酸二甲酯反应，在加入稀硫酸水解，得到美托洛尔中间体对(2-甲氧基)乙基苯酚。该制备方法原料廉价易得，工艺步骤简单，操作方便，适合工业化生产。

CN 111116328 ACN 111116328 A

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1.一种美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：S1.对氯苯甲醚的制备：对氯苯酚溶解在甲苯中，完全溶解后，完全溶解后加入硫酸二甲酯，再滴加片碱进行反应，静置，分离水层得硫酸钠，有机层蒸出甲苯、甲醇，加入甲基四氢呋喃，得对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液；

S2.对甲氧基苯乙醇的制备：氮气保护的反应釜中，加入镁屑，乙醚浸没，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，反应完毕后，抽入另一反应釜中，滴加环氧乙烷，反应完毕后，静置分层，有机层蒸出，精馏得对甲氧基苯乙醇；

S3.对(2-甲氧基)乙基苯酚的制备：将步骤S2中制得的对甲氧基苯乙醇溶解在甲苯中，滴加碳酸二甲酯；加入稀硫酸，静置分离水层，有机层加入氢氧化钠溶液洗至中性，静置分离水层；有机层蒸出甲苯、甲醇后，精馏得对(2-甲氧基)乙基苯酚。

2.根据权利要求1所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述对氯苯甲醚的制备具体为：在反应釜内泵入500kg甲苯，200kg对氯苯酚，完全溶解后抽入硫酸二甲酯150kg，缓慢滴加片碱150kg，5小时滴加完毕，反应温度为40-45℃，滴完后反应1小时；静置，分去水层回收硫酸钠；有机层蒸出甲苯后，冷却，加入甲基四氢呋喃500L，溶解，装桶。

3.根据权利要求1所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，S2中所述对甲氧基苯乙醇的制备步骤具体为：氮气保护的反应釜中放入45-50kg镁屑，用600kg乙醚浸没，搅拌下，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应1-1.5h，控制反应温度15-20℃，维持反应液平稳微回流；将上述反应液抽滤至另一反应釜，加入盐酸240kg，在冷却条件下，控制反应温度10℃，滴加环氧乙烷88kg滴加完毕，保温1-1.5h，静置，分层得到有机层、水层；将有机层蒸出，精馏得到对甲氧基苯乙醇。

4.根据权利要求3所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述氮气保护的反应釜，设有快速搅拌、带有CaCl2干燥管的回流冷凝器，所述氮气保护的步骤为反应釜经烘干、冷却，抽真空，氮气置换2次。

5.根据权利要求3所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液为S1中制得的对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液加入甲基四氢呋喃稀释至体积为1.5-2倍。

6.根据权利要求3所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述对甲氧基苯乙醇的制备还包括先滴入200kg对氯苯甲醚溶液-甲基四氢呋喃溶液，溶液浑浊，反应引发成功，滴加余量的对氯苯甲醚溶液-甲基四氢呋喃溶液；反应未成功引发，加入1～2小粒碘晶，并用循环热水微微加热至回流，溶液变混浊，再滴加余量对氯苯甲醚溶液-甲基四氢呋喃溶液。

7.根据权利要求3所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述静置封层还包括水层送至污水处理工序；所述有机层蒸出乙醚为常压蒸馏，温度30-85℃，还包括乙醚用于该工序的循环使用；所述精馏为130℃减压精馏，压强为40Pa，精馏时间为8-10h。

8.根据权利要求1所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，S3中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚的制备步骤具体为：

在反应釜内泵入500kg甲苯，304kg对甲氧基苯乙醇，滴加碳酸二甲酯91kg，控制温度50℃，8h滴加完毕，滴完后反应1-1.5h，加入50％稀硫酸，加完后40℃保温水解2.5-3小时，静置分去水层，再用质量分数为10％的氢氧化钠溶液洗至中性，分去水层，有机层蒸出大部分

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甲苯，所得有机层去精馏塔精馏，得对(2-甲氧基)乙基苯酚。

9.根据权利要求8所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述有机层蒸出甲苯、甲醇还包括甲苯、甲醇蒸出后分层，甲苯用于本工序下一批次，甲醇使用到其他产品生产中。

10.根据权利要求8所述的美托洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述精馏具体为125-130℃、真空度400Pa条件下精馏8h。

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一种美托洛尔中间体的制备方法

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技术领域

[0001]本发明涉及药物合成领域，具体是涉及一种美托洛尔中间体的制备方法。背景技术

[0002]美托洛尔是一种β受体阻滞剂，对β1受体有选择性阻断作用，临床主要用于治疗交感神经兴奋或儿茶酚胺水平过高引起的各种心律失常、高血压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肥厚性心肌病，主动脉夹层。

[0003]美托洛尔化学名为1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(异丙基氨基)-2-丙醇，CAS号51384-51-1，其结构式如下。

[0004]

[0005]

对(2-甲氧基)乙基苯酚，又名对甲氧基乙基苯酚、对4-(2-甲氧乙基)苯酚是合成美托洛尔的重要中间体。现有技术中合成对(2-甲氧基)乙基苯酚的方法还存在使用化学计量的金属试剂，如三氯化铝等，或者使用毒性大、操作要求高、不利于工厂化，以及化学反应选择性低的反应，或者使用价格高的初始原料。[0006]专利CN 109553513 A“一种美托洛尔中间体的制备方法”报道了一种利用对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与甲基乙烯基醚反应得到4-(2-甲氧乙烯基)苯酚；将4-(2-甲氧乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-(2-甲氧乙基)苯酚。该法虽使用对溴苯酚、与甲基乙烯基醚反应，但需要使用钯类催化剂，价格较高。

发明内容

[0007]本发明的目的是提供一种美托洛尔中间体的制备方法。[0008]为了实现上述目的，本发明提供的一种美托洛尔中间体的制备方法，具体步骤如下：

[0009]S1.对氯苯甲醚的制备：对氯苯酚溶解在甲苯中，完全溶解后，完全溶解后加入硫酸二甲酯，再滴加片碱进行反应，静置，分离水层得硫酸钠，有机层蒸出甲苯、甲醇，加入甲基四氢呋喃，得对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液；[0010]所述对氯苯甲醚的制备具体为：在反应釜内泵入500升甲苯，200kg对氯苯酚，完全溶解后抽入硫酸二甲酯150kg，缓慢滴加片碱150kg，5小时滴加完毕，反应温度为40-45℃，滴完后反应1小时；静置，分去水层回收硫酸钠；有机层蒸出甲苯后，冷却，加入甲基四氢呋喃500L，溶解，装桶。

[0011]回收硫酸钠采用冷冻结晶。低温条件下，硫酸钠溶解度小，析出硫酸钠结晶，离心分离，得到硫酸钠。

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CN 111116328 A[0012]

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反应机理如下：

[0013]

(CH3O)2SO2+2NaOH→2CH3OH+Na2SO4

[0015]S2.对甲氧基苯乙醇的制备：氮气保护的反应釜中，加入镁屑，乙醚浸没，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，反应完毕后，抽入另一反应釜中，滴加环氧乙烷，反应完毕后，静置分层，有机层蒸出，精馏得对甲氧基苯乙醇；[0016]所述对甲氧基苯乙醇的制备步骤具体为：[0017]氮气保护的反应釜中放入45-50kg镁屑，用600kg乙醚浸没，搅拌下，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应1-1.5h,控制反应温度15-20℃，维持反应液平稳微回流。将上述反应液抽滤至另一反应釜，加入盐酸240kg，在冷却条件下，控制反应温度10℃，滴加环氧乙烷88kg滴加完毕，保温1-1.5h。静置，分层得到有机层、水层；将有机层蒸出，精馏得到对甲氧基苯乙醇。

[0018]所述氮气保护的反应釜，设有快速搅拌、带有CaCl2干燥管的回流冷凝器，所述氮气保护的步骤为反应釜经烘干、冷却，抽真空，氮气置换2次。

[0019]所述对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液为S1中制得的对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液加入甲基四氢呋喃稀释至体积为1.5-2倍。

[0020]所述对甲氧基苯乙醇的制备还包括先滴入200kg对氯苯甲醚溶液-甲基四氢呋喃溶液，溶液浑浊，反应引发成功，滴加余量的对氯苯甲醚溶液-甲基四氢呋喃溶液；反应未成功引发，加入1～2小粒碘晶，并用循环热水微微加热至回流，溶液变混浊，滴加余量。[0021]所述静置封层还包括水层送至污水处理工序。[0022]所述有机层蒸出乙醚为常压蒸馏，温度30-85℃，还包括乙醚用于该工序的循环使用。

[0023]所述精馏为130℃减压精馏，压强为40Pa，精馏时间为8-10h。[0024]若反应液呈现混浊状并且温度上升，表明反应已经引发成功。如果没有产生上述现象，则需要加入1～2小粒碘晶，并用循环热水微微加热至回流，碘的颜色开始渐渐消褪，溶液变混浊，反应即开始，排空夹套热水，实际生产中由锅炉提供的蒸汽在热水循环桶里制热水。将余量对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液缓慢滴入反应釜中，若滴完后釜内内仍有镁屑没反应完，可再加热回流1～2小时，反应完全时，镁全部溶解。[0025]反应机理如下：

[0014]

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[0026]

S3.对(2-甲氧基)乙基苯酚的制备：将步骤S2中制得的对甲氧基苯乙醇溶解在甲

苯中，滴加碳酸二甲酯；加入稀硫酸，静置分离水层，有机层加入氢氧化钠溶液洗至中性，静置分离水层；有机层蒸出甲苯、甲醇后，精馏得对(2-甲氧基)乙基苯酚。[0028]所述对(2-甲氧基)乙基苯酚的制备步骤具体为：[0029]在反应釜内泵入500kg甲苯，304kg对甲氧基苯乙醇，滴加碳酸二甲酯91kg，控制温度50℃，8h滴加完毕，滴完后反应1-1.5h，加入50％稀硫酸，加完后40℃保温水解2.5-3小时，静置分去水层，再用质量分数为10％的氢氧化钠溶液洗至中性，分去水层，有机层蒸出大部分甲苯，所得有机层去精馏塔精馏，得对(2-甲氧基)乙基苯酚。[0030]所述有机层蒸出甲苯、甲醇还包括甲苯、甲醇蒸出后分层，甲苯用于本工序下一批次，甲醇使用到其他产品生产中。[0031]所述精馏具体为125-130℃、真空度400Pa条件下精馏8h。[0032]加入硫酸后静置分离出的水层可用于本工序下一批次，加入碱液后分离出的水层经废水处理工序后再次利用。[0033]反应机理为：

[0027]

[0034]

[0035]

(CH3O)2SO+2NaOH→2CH3OH+Na2CO3

[0036]

[0037][0038]

本发明的有益效果：本发明利用价格低廉、易得的对氯苯酚作为原料，经对氯苯甲醚、对甲氧基苯乙醇

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合成对(2-甲氧基)乙基苯酚，反应步骤简单，所用试剂价格低廉，适用于大规模工业生产。[0039]本发明中所使用的溶剂甲苯和乙醚等，大多可以回收利用与该工序，极大地降低了生产成本。

具体实施方式[0040]实施例1

[0041]S1.在反应釜内泵入500kg甲苯，200kg对氯苯酚，完全溶解后抽入硫酸二甲酯150kg，缓慢滴加片碱150kg，5小时滴加完毕，反应温度为40℃，滴完后反应1小时；静置，分去水层回收硫酸钠；有机层蒸出甲苯后，冷却，加入甲基四氢呋喃500kg，溶解，装桶，得786kg对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液；

[0042]S2.氮气保护的反应釜中放入48kg镁屑，用600kg乙醚浸没，搅拌下，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应1h,控制反应温度15℃，维持反应液平稳微回流。将上述反应液抽滤至另一反应釜，加入盐酸240kg，在冷却条件下，控制反应温度10℃，滴加环氧乙烷88kg滴加完毕，保温1h，静置，分层得到有机层、水层；将有机层蒸出，精馏得到对甲氧基苯乙醇304kg；

[0043]其中氮气保护的反应釜，设有快速搅拌、带有CaCl2干燥管的回流冷凝器，其中氮气保护的步骤为反应釜经烘干、冷却，抽真空，氮气置换2次。

[0044]其中对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液为S1中制得的对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液加入甲基四氢呋喃稀释至体积为1.5倍。

[0045]其中静置封层还包括水层送至污水处理工序。[0046]其中有机层蒸出乙醚为常压蒸馏，温度30-85℃，还包括乙醚用于该工序的循环使用。

[0047]其中精馏为130℃减压精馏，压强为40Pa，精馏时间为8h。[0048]S3.在反应釜内泵入500kg甲苯，304kg对甲氧基苯乙醇，滴加碳酸二甲酯91kg，控制温度50℃，8h滴加完毕，滴完后反应1-1.5h，加入50％稀硫酸，加完后40℃保温水解2.5小时，静置分去水层，再用质量分数为10％的氢氧化钠溶液洗至中性，分去水层，有机层蒸出大部分甲苯，所得有机层去精馏塔精馏，得对(2-甲氧基)乙基苯酚304kg。[0049]其中有机层蒸出甲苯、甲醇还包括甲苯、甲醇蒸出后分层，甲苯用于本工序下一批次，甲醇使用到其他产品生产中。[0050]其中精馏具体为130℃、真空度400Pa条件下精馏8h。[0051]加入硫酸后静置分离出的水层可用于本工序下一批次，加入碱液后分离出的水层经废水处理工序后再次利用。[0052]实施例2

[0053]S1.在反应釜内泵入500kg甲苯，200kg对氯苯酚，完全溶解后抽入硫酸二甲酯150kg，缓慢滴加片碱150kg，5小时滴加完毕，反应温度为40-45℃，滴完后反应1小时；静置，分去水层回收硫酸钠；有机层蒸出甲苯后，冷却，加入甲基四氢呋喃500L，溶解，装桶，得786kg对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液；

[0054]S2.氮气保护的反应釜中放入45kg镁屑，用600kg乙醚浸没，搅拌下，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应1.5h,控制反应温度20℃，维持反应液平稳微回流。

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将上述反应液抽滤至另一反应釜，加入盐酸240kg，在冷却条件下，控制反应温度10℃，滴加环氧乙烷88kg滴加完毕，保温1h。静置，分层得到有机层、水层；将有机层蒸出，精馏得到对甲氧基苯乙醇304kg；

[0055]其中氮气保护的反应釜，设有快速搅拌、带有CaCl2干燥管的回流冷凝器，其中氮气保护的步骤为反应釜经烘干、冷却，抽真空，氮气置换2次。

[0056]其中对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液为S1中制得的对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液加入甲基四氢呋喃稀释至体积为1.5倍。

[0057]其中对甲氧基苯乙醇的制备还包括先滴入200kg对氯苯甲醚溶液-甲基四氢呋喃溶液，反应未成功引发，加入1～2小粒碘晶，并用循环热水微微加热至回流，溶液变混浊，滴加余量。

[0058]其中静置封层还包括水层送至污水处理工序。[0059]其中有机层蒸出乙醚为常压蒸馏，温度30-85℃，还包括乙醚用于该工序的循环使用。

[0060]其中精馏为130℃减压精馏，压强为40Pa，精馏时间为8h。[0061]S3.在反应釜内泵入500kg甲苯，304kg对甲氧基苯乙醇，滴加碳酸二甲酯91kg，控制温度50℃，8h滴加完毕，滴完后反应1h，加入50％稀硫酸，加完后40℃保温水解2.5小时，静置分去水层，再用质量分数为10％的氢氧化钠溶液洗至中性，分去水层，有机层蒸出大部分甲苯，所得有机层去精馏塔精馏，得对(2-甲氧基)乙基苯酚304kg。[0062]其中有机层蒸出甲苯、甲醇还包括甲苯、甲醇蒸出后分层，甲苯用于本工序下一批次，甲醇使用到其他产品生产中。[0063]其中精馏具体为125℃、真空度400Pa条件下精馏8h。[00]加入硫酸后静置分离出的水层可用于本工序下一批次，加入碱液后分离出的水层经废水处理工序后再次利用。[0065]实施例3

[0066]S1.在反应釜内泵入500kg甲苯，200kg对氯苯酚，完全溶解后抽入硫酸二甲酯150kg，缓慢滴加片碱150kg，5小时滴加完毕，反应温度为40℃，滴完后反应1小时；静置，分去水层回收硫酸钠；有机层蒸出甲苯后，冷却，加入甲基四氢呋喃500L，溶解，装桶，得786kg对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液；

[0067]S2.氮气保护的反应釜中放入50kg镁屑，用600kg乙醚浸没，搅拌下，滴加对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕，反应1.5h,控制反应温度20℃，维持反应液平稳微回流。将上述反应液抽滤至另一反应釜，加入盐酸240kg，在冷却条件下，控制反应温度10℃，滴加环氧乙烷88kg滴加完毕，保温1.5h。静置，分层得到有机层、水层；将有机层蒸出，精馏得到对甲氧基苯乙醇304kg；

[0068]其中氮气保护的反应釜，设有快速搅拌、带有CaCl2干燥管的回流冷凝器，其中氮气保护的步骤为反应釜经烘干、冷却，抽真空，氮气置换2次。

[0069]其中对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液为S1中制得的对氯苯甲醚-甲基四氢呋喃溶液加入甲基四氢呋喃稀释至体积为2倍。

[0070]其中静置封层还包括水层送至污水处理工序。[0071]其中有机层蒸出乙醚为常压蒸馏，温度30-85℃，还包括乙醚用于该工序的循环使

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用。

其中精馏为130℃减压精馏，压强为40Pa，精馏时间为10h。

[0073]S3.在反应釜内泵入500kg甲苯，304kg对甲氧基苯乙醇，滴加碳酸二甲酯91kg，控制温度50℃，8h滴加完毕，滴完后反应1.5h，加入50％稀硫酸，加完后40℃保温水解3小时，静置分去水层，再用质量分数为10％的氢氧化钠溶液洗至中性，分去水层，有机层蒸出大部分甲苯，所得有机层去精馏塔精馏，得对(2-甲氧基)乙基苯酚304kg。[0074]其中有机层蒸出甲苯、甲醇还包括甲苯、甲醇蒸出后分层，甲苯用于本工序下一批次，甲醇使用到其他产品生产中。[0075]其中精馏具体为125℃、真空度400Pa条件下精馏8h。[0076]加入硫酸后静置分离出的水层可用于本工序下一批次，加入碱液后分离出的水层经废水处理工序后再次利用。[0077]最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

[0072]

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