药物基因组学在自身免疫性疾病治疗中的研究进展

•综述•

药物基因组学在自身免疫性疾病治疗中的研究进展

(丄.兰州大学第一医院风湿免疫科，甘肃兰州730000;2.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州730000)

摘要：总结自身免疫性疾病治疗药物，如甲氨蝶呤、环嶙酿胺、硫峻碟呤、肿瘤坏死因子ct拮抗剂等国内外药物 基因组学主要研究进展。包含根据药物代谢酶的基因多态性和药物作用受体或靶点基因多态性预测药物疗效及不良 反应两个方面。

关键词：免疫系统疾病；药物；多态性，单核苷酸

陈雁飞S吴吉荣1

R593 文献标志码：A 文章编号：1004-583X(2017)04-0357-03

doi：10. 3969/j. issn. 1004-583X. 2017. 04. 021

中图分类号：

近年来，精准医学成为医学研究的焦点之-J作 为精准医学重要的组成部分•药物基因组学研究在 各领域迅速发展。药物基因组學是将基因功能学和 分子药理学相结合，以药物效应和安全性为目标，研 究各种基因突:变利葯效及安全性的关系。

:如射

年起美国食品药物管理局（FD A)批准的药品说明书 中就添加了药物基因组学的信息通过基因生物 标记物检测，医生可以评估患者使用该药物的疗效、 药物代谢速度以及出现不良反应的风险，是实现药 物个体化，精准化治疗的基础。关管心血管、肿瘤葯 物的基因组学研究已广泛开展，在此太背景下，自身 免疫性.疾病（autpi.mroune disease，AID1精准诊■治也 迎来了眷天.P AID是一种慢性全身性疾病，严重威 胁患:者的健康和A命质慧P AID的药物治.疗，如慢 作用抗风猶裔（DM ARDs) *糖皮质激素及生物制剂 等*显著改善了患者的生活质量和预后。同时，药物 治疗带来的不良反应也日益成为医生和患者的负 担。如何才能为患者选择个体化治疗方案，使得药 物疗效最大化•不良反应最小化，是临床医生的追求 和困惑。越来越多的研究表明，不同的个体药物代 谢酶、转移酶、药物作用的受体及靶点都会出现基因 突变，正是基因突变导致了个体的差异6药物基因 组学通过大规樓基a测序可能为AID药物研发及临 床开展精准化、个体化治疗提供理论支撑和指导g

的前体药物，需要在体内经过复杂的代谢而失活。 GTX绖由本:同的CYP代谢生成4-,類逢环磷酰胺（4- hydroxycyclopho.s.p h.amida,，4-(.)FTCPA)，这些细胞■色. 素'酶包括 CYP2B6、2C1.9、2C9:、SA 和 3.A4?其中 CYP2B6催化活性最强。4-OHCPA賢环生成醛磷 酰胺| ^ 4-OHCPA极不稳定，易分解为磷酰胺氮芥 和丙烯醛[H

〇HCPA和磷酰胺氮芥在GST的催

化下生成水溶性复合物从尿中排出[5]。醛磷酰胺由 醛脱氢廳ALDHIAI和ALDH3A1氧化生成羧基磷 酰胺M s CTX也蹲逋过侧链氧化成2-会獄:乙_环磷 酰胺发挥直接解毒作用》]。除此之外，多药耐药相 ^ S pi ( multiclrug resistarice—.ftsaociatiid protein • MRPs.h如:MRP1和MRPil在CTX转运.和代谢方 面梟挥重襄作用.，其中MRP1由ABCC1露闺编码， MRP4由ABCC4基调编码[8]。

Wang等M对77例接受CTX治疗的狼疮肾炎 (lupus, nephritis，

患者进行 CYP2塊•*： <4、

CYP2B6 *

CYP2C19 * 2.、CYP3AS * 3'、ABCC1 :、ABC.di、. GSTA1 * AvGSTAl * BsGSTPl

4为塞直第785位的单核苷酸变异（A785GM吏编码 的第2(52位赖氨酸奕为糈氣誠.CYPfCl9 * 2为塞因 第&81位的单核苷酸变异（G681A)导致剪接障碍. CYP3A9 * 3 (A > G, i^s7fS746：：K ABCC1 (G> T, rMl4MM)..、ABCC4:.(G>T.，. rsSSf2l

均为::碁因内

會子:区的单核苷酸变异* ABCCl (T>C,rs24622：I >基: 因突变导致剪接障:碍，GSTA1 « A (f > _T, rs3i573*S). GST AT * B( G > A, rs3957357 )爾启动子的单核苷酸变异,GSTP1为基因第313倥 的单核苷酸变藤( A3] 3G)使编码的第105位异亮氨 酸变为缬氣酸■■在77例LK患者中CYP2B6 * 4、 CYP2C19 * 2、CYP3A5 * 3、ABCC1、ABCC4、 GSTA.] *'B、.GSTP1单核脅■多态性（S.NPs>.不影响 皆效〖而GSTA1 * A SNP;s=影响疗效。文章爾后指

1

根据代谢酶的基因多态性预测药物的治疗效果

和不良反应

1.1谷胧甘肽转移_(GST.)A1、细胞色素酶P45P (CYF)与环磷酰胺扣TX_) _CTX作为一种强效兔疫 抑制剂，常羯于AID的治穿E] CTX是一种感活性

基金项笃州.武学学生创新侧:业行参.计.刻，

|議豪 0

1

5

7

9 >

通信作者：吴吉蒙IS 3 9 ® 16 3. :epm

• 358 •《临床荟萃》2017 年 4 月 5 日第 32 卷第 4 期 Clinical Focus，April 5,2017，V〇1 32，No. 4

出，GSTAl * A杂合f突变的LN患者CTX疗效欠 佳，因此可将GSTA1 * A基爵型的鉴定作为预测 T肩患者CTX疗效的指标，以期达到个性化、精准化 的治疗„本研究未发现上述基因单核苷酸多态性引 起CTX的不ft反应，包括消化系统症状，骨髓移植， 病理性绝经以及出血性膀胱炎s

Zhou等…I对S2例接愛GTX治疗的I;N患看 做 了〔'丫？.236: *. 5、.CYP2:C9 *. 2 及 CYP.2Cr9 * .2.的测 棄...其..中3:例纯合型CYP2.B6 * .5和_ 4例纯合型 CYP2C1§ *2患者繼终血清肌酐(就>)升高:>2翁或 rs.l858l9_2:3 A>G与MTX.不良反应:有关，.纯_合警突 变发生不良反应的频率貪于杂合子和野生型。1.3

硫嘌呤甲基转移酶（TPMT_)和硫唑膘呤

在系统性_红斑狼.疮.(.systemie lupus

(AZA )

erythei邱tosus, SLE)治翁中，A

效肯定，而价格又低廉的细胞毒免疫抑制剂，在临床 上被广泛使用》有研究者虛张，将AZA作为SLE 缓解斯维持治疗的主'要选择[u]。少数患者在使用 AZA期间•会出现严重不良反应.尤其是造血系统危 象，严重者可以致命m]。虽然严重不良反应发生率 进人肾病终末期，而26例纯含的正常野生型患者均 未进入肾病终末期。上述两项研究有结果不一致的 地方，Wang等[!1]认为亡YK'Cn r* .2 SHPs ,井.不影响 CTX.的:疗效，而Zhou等[w]认为CYP*2G19'* 2纯合 子突变患者的疗效较差•部分患者甚至进入肾病终 末期。关于结果产生矛盾的原因•有待进一步深人 研究，1. 2

还原:性叶:酸.载体（SLC19A|:/RF_C_1)、三..磷酸腺 苷结合盒转运体1 (ABCB1)、多聚谷氨酰合成酶 (FPGS K谷氯酰水解酶(' GG H:>:与寧氨蝶呤(:MTX) MTX是一种叶酸结构类似物，.最常用来治疗类风 ■关节炎（RA):等AID，MTX在细胞内被转变为多 聚谷氣臟揉代谢物。MTX通过SIX'19Al/RF.Ca进 人细胞，在FPGS的作用下与谷氨酸合成多聚谷氨 :酸.:甲氨蝶呤 MTX-PGs)..，MTX-PG.S _ GGH 的作 用下生成MTX单体，MTX在ABCB1的协助下转 运复细胞外。MTI叠要通过MJX-PGs发挥抗炎， 抗增殖作用[11] 〇 Moya等[12]对T94例接受=MTX治 疗的.RA 患者进行 T* SLClSAl/RFCl，. ABCB1， F.PGS和GGH的2.8个SNPs测定。结果显.g FPGSr.s 109:87742 G>A 和 i'sIOIQS T>C多态性与 MTX 疗效有:关s，__FPGSrs 10.9:877.4:2 G> A 的杂合.子 、突变和野生型.的疗:敎较好，而纯合斧突变的疗效不 容乐观.6 EPGSrs〗01 _0 6 Ti>_C:突祕塑疗效均较.差，野 疰型疗效较好，并la野生型ra

患者具有良好的

MTX 依从性^

除此之外 FPGSrs：l〇76..0.,5O_2 G>.A 的

纯合，突变，RA患者的MTX依从性也较好。 SLCl9Al/RFC：UA.BCm 及 GGH 的 SNPs.对 MTX 疗效及患者依存性均无影响，苘时，本实验对接受 MTX治疗的RA患者产生的不良反应进行了研究. 这些不良反应主要包括胃肠损害、肝脏损伤、感染、 白细胞减少、脱发及黏膜溃疡等结果显示. SI,C19/y7RFG1.，FTGS 和 GGH 的■ S.NPs 均和.不.良 反座无关，然而在:对ABCBI的1S个SNPs进行分析 时发观，.ABCB1 rsg&.8r§S (l>_T，rS10:2'gQ::S23 TK^-C，.

较低•但是对临床用药带来了极大的困扰，研究显 示TPMT在=AZA的代谢中起关键怍甩。

菌内杨岫岩等[lfi]对250例SLE患者进行了 TPM丁括性的测隹dZA在SLE的维持绐疔中# 主要的不良.反应是血液系统损害。血液系统损害A 要与TPM丁活性低有关•且酶活性低的患者在使用 小剤量AZA时即可能出现血液系统损害。通过用 药前检测TPMT活性，可以指导临床医生用药，提 畜治疗的安全性a鲍春德等I1研究了 2:例AZA致 SLE骨髓抑制患者的TPM:r虜奮菌多态性，根据B 前B经拫道的8种类型:的TPMT等位塞国类塾(碱 _費#)^合成弓丨物对患者1和2的TPMT美貨相 应部位的基因位点进行检测，结果:发现在这些位点 没有变异研究表示可能存崔8种常见的TPMT的 SNPs以外的变异，也可能是研究的样本量过小。

2

根据药物作用受体或靶点基因多态性预测药物 的疗效和不良反应2.1

IgGFc:段薆体（FcGRs)和肿瘤:坏死國手u

(TNF-a)拮抗剂 TETF-«拮杭剂已被广泛应用_ 床湞穿RA# MD，并取得T良好的疗效D画。TNF- a拮肮剂能够春效地减少炎:痕介质和关节猾樣祖_织 的损伤，并且能够减少联合用药带来的多器官损害， 尽管B经证明了 TNF-a拮抗剂的有效性，但仍有 25%的患者疗效不理想。

TNF-a拮抗剂发挥药理作用主要通过其可变部 分和恒定部分(IgFc段），当可变部分和TNF-ct替炎 性介质结合时•恒定部分的IgFc段与单核巨噬细胞、 中性粒细胞等免疫细胞表面的IgFe段受体（FcRy结 合，并I FcR发生聚集交联•从而引发一系列的细胞 反应::，如吞繼免.疫复合物，氧化爆发反应，释放各种 各样溶菌酶•起到消灭病原体等抗原的作用

mvUa-Faja.rdo.[2®对_3_02例接受:阿达木单抗 治疗的RA患者进行FcGRs基因测定，选取了 FcGR2 A ( A >> G; rsl B01274；;) ft FcGR3 A (A > C ； rs_396991),FcGR2A为基H单核音:截褒变使编码的

《临床碁萃》

20.17年 4 月 5 日第 32 卷第 4 期 aiiiical facus‘Ap.ril.5.,2.017，V»l 32,No. 4• 35f *

:第131位的精'氨酸变为组__,FeGR3A为_:崖单 核曹職突变使编码的第1随位的苯雨葡:酸变为缬篱 猶s研究发现FCGR2 A野生型患者疗效较好，而突 变塑影响了阿达木单抗的疗效。在对FcGR3 A (A> C抑3利99：1:)分析后发现，单核普酸突变未影响 阿达木单抗疗效。

2.2 丁MF-a和_TMF-a猜坑_剂_蕙_祖可溶性T_NP受体融合蛋ft悬一种麓要的TNF-a拮抗剂:，由&3__4 个氬基:酸■组成，相对分子质纛为1驳QOO:。其治疗 RA的机制为_异性和血液中的TNF-a结合，祖断 [9] [8] [7]

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TNF-c(和细胞膜表面的TNF-a蜜体结隹，从而降低 血液中TN.F-a的浓度。

Kang等[;|进行了一项关于TNF-a基因启动子 区一857位点突变的研究，纳人7Q例经过依那西.普治 疗的RA患者，基因位点鉴定发现TNF-a启动子K — 857CTT旱核苷犧多态性患者:对依那猶普具有良好的 疗效和依存性，其中纯音警贅变数鋒氧多(96%》，预测 纯合子突变RA患者的疗效和依存性最佳。

精准医学的出现是医学科学发展的必然结果， 它让我们得以从基菌层面解释循证医学不能解释的 药物临床治疗的个体差异•精准医学不仅是理论上 和数据上的概念，而是可以真正在临床实施的研究 成果。疗效最大化，损害最小化.资源最优化是精准 g学的核心_的。因此，我们应该在充分利用人类 医学科学积累的研究成果的基础上，加快推进AID 治疗的精准医学研究进程，为AID的预防、诊断和治 :疗_提供薪的_象略和方法，造福于患者》

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收稿日期：2016-10-20编辑：王秋红

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