现代肿瘤医学１Ｊ ２０１５年ｏ３月１Ｊ 第２３卷第５期 １●Ｊ １Ｊ ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ．２０１５，ＶＯＬ．２３，ＮＯ．０５ ・７０３・ Ｄｕｎｎ ＧＰ，Ｃｈｅｕｎｇ ＨＷ，Ａｇａｒｗａｌｌａ ＰＫ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｕｈｉｐｌｅｘｅｄ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｐｌｉｉｅｄ ｇｅｎｅｓｆ ｉｄｅｎｔｉｉｅｓ ＧＡＢ２ ａｓ ａｎ ｏｖａｒｉｆａｎ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ［Ｊｊ．Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，５２（８）： １７３９—１７５０． ｃａｎｃｅｒ ｏｎｃｏｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０１４，１１１（３）： １１０２一ｌ１０７． ［３８］ Ｘｕ ＸＬ，Ｗａｎｇ Ｘ，Ｃｈｅｎ ＺＬ，ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｇｒｂ２一ａｓｓｏｃｉ－ ａｔｅｄ ｂｉｎｄｅｒ ２ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ，２０１１，７ （５）：４９６—５０４． Ｄａｖｉｓ ＳＪ，Ｓｈｅｐｐａｒｄ ＫＥ，Ｐｅａｒｓｏｎ ＲＢ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ ｓｅｒｏｕｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１３，１９（６）： １４１１—１４２１． ［３９］ Ｚｈａｎｇ Ｘ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｔａｏ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｂ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＹＫ２／ ＳＴＡＴ６ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０１２，２６（１１）：４６０３—４６１３． ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｇａｂ２， ［４Ｏ］ Ｌｅｅ ＳＨ，Ｊｅｏｎｇ ＥＧ，Ｎａｍ ＳＷ，ｅｔａ ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ ａｄａｐｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，ｉｎ ｇａｓｔｉｃｒ Ｚｈａｎｇ Ｂ，Ｇｕ Ｆ，Ｓｈｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ２ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２５（３）：５８５ ～５９５． ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００７，３９（３）：３２６—３２９． （编校：谈静） Ｓｈｉ Ｌ，Ｓｕｎ Ｘ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇａｂ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｌｉｏｍａ ａｎｄ ｉｔｓ 乳腺癌相关的信号转导机制研究进展 李洁静，庄志刚 Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆｆ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ Ｌｉ Ｊｉｅｊｉｎｇ，Ｚｈｕａｎｇ Ｚｈｉｇａｎｇ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ￡Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｆａｎｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇｉｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｏ ｐｒｏｖｅ ｔｈａｔ ｃｅｒ－ ｔａｉｎ ｇｅｎｅ￣ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｏｍｅ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｃａｎ ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎ— ｔｅｒｎａｌ ｇｅｎｅ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｗｈｉｌｅ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅａｄ ｔｏ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｏｒ ｍｉｓｓｉｎｇ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｍａｋｅ ａ ｂｒｉｅｆ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｎ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ｓｕｃｈ ａｓ Ｒａｓ，Ｐ１ ３ Ｋ—ＰＫＣ—ＩＫＫ，ＥＲ，Ｗｎｔ，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ａｎｄ Ｎｏｔｃｈ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ；ｓｉｎａｇｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ；ｐａｔｈｗａｙ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，２３（０５）：０７０３—０７０５ 【指示性摘要】乳腺癌发病机制复杂。目前越来越多的证据显示，一些信号转导机制中某些基因的突变或激 活可以导致肿瘤的形成。细胞内部基因控制细胞凋亡的发生和发展，而外部因素可通过信号转导影响细胞 内部基因的突变，导致基因表达过度或缺失，抑制细胞凋亡促进增殖，最终导致肿瘤的发生和发展。本文就 与乳腺癌发生发展相关的信号转导通路，如Ｒａｓ信号转导通路，Ｐ１３Ｋ—ＰＫＣ—ＩＫＫ信号转导通路，ＥＲ信号转 导通路，Ｗｎｔ信号转导通路，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号转导通路，Ｎｏｔｃｈ信号转导通路等方面的研究进展作一简要综述。 【关键词】乳腺癌；信号转导；通路 【中图分类号】Ｒ７３７．９ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１５．０５．３７ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１５）０５—０７０３—０３ 乳腺癌作为全世界女性最常见的恶性肿瘤，发病率呈 【收稿日期】 ２０ｌ４—０９一ｌ８ 逐年上升趋势。乳腺癌是一种全身性疾病，其发生发展是一 个多因素参与的复杂过程。多种生物活性物质参与了乳腺 细胞癌变以及转移的过程，这些活性物质介导的信号转导途 径发生异常，可引起某些基因的过度扩增，导致正常细胞接 【基金项目Ｊ 上海市卫生局项目（编号：２０１２４１６４）；上海市科委医 学引导类项目（编号：１２４１１９ａ４７００） 【作者单位】 上海市第一妇婴保健院，同济大学附属第一妇婴保健 院乳腺外科，上海２０００４０ 受异常的增殖、分化和生长信号，最终促使细胞发生癌变。 在细胞中存在多条与乳腺癌发生发展相关的信号转导通路， 如：Ｒａｓ信号转导通路，Ｐ１３Ｋ—ＰＫＣ—ＩＫＫ信号转导通路，ＥＲ 信号转导通路，Ｗｎｔ信号转导通路，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号转导通路， 【作者简介】 李洁静（１９８８一），女，浙江温州人，在读硕士，主要从 事乳腺癌相关机制的研究。 【通讯作者】 庄志刚（１９７１一），男，上海人，主任医师，硕士生导师， 主要从事乳腺疾病的研究。 ・７０４・ 李洁静，等 乳腺癌相关的信号转导机制研究进展 Ｎｏｔｃｈ信号转导通路等都与乳腺癌的发生发展、浸润转移有 着密切关联。本文就与乳腺癌发生发展相关的信号转导通 路方面的研究进行综述性论述。 １ Ｒａｓ信号转导通路 Ｓｈｃ结合位点也发生磷酸化与Ｓｈｃ结合并固定在细胞膜上， 雌激素受体非基因组活性调制因子（ＭＮＡＲ）在雌激素刺激 下，其ＬＸＸＬＬ膜体与ＥＲ—Ｏｔ结合并通过ＰＸＸＰ膜体与Ｃ— Ｓｒｃ结合，活化ｅ—Ｓｒｃ增强ＥＲ—Ｏ．ｒ与Ｓｒｃ结合的稳定性，从而 激活ＥＲ信号转导通路，使正常乳腺细胞发生转化、增殖失控 以及抗凋亡特征形成。 ＥＲＫ／ＭＡＰＫ转导分子是Ｒａｓ途径中一类重要的信号转 导分子。ＥＲＫ相关的细胞内信号转导通路被认为是经典的 ＭＡＰＫ信号转导途径，现已证明多种细胞外信号通过不同的 细胞内信号分子和信号通路活化ＥＲＫ，传统的ＥＲＫ活化模 式可简单的概括为：各种生长因子、激素等一受体一Ｒａｓ— 雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，研究发 现可通过不同的途径激活ＥＲ信号转导通路。Ｋａｎｇ等 发 现，在乳腺癌癌前病灶中ＥＲ—ＣＩ．突变率增加，影响了ＥＲ一 锌指区与配体结合域的交接，导致机体对雌激素高度敏感， 在低水平激素的作用下即与ＴＮＦ一２辅活化物高度结合，从 Ｒ ＭＥＫ—ＥＲＫ。此条细胞信号转导通路是由一个小ＧＴＰ 蛋白连接活化的络氨酸激酶和胞浆蛋白组成的级联反应。 ＥＲＫ异常活化导致细胞分化、凋亡功能的丧失，引起细胞恶 性转变、异常增殖、肿瘤发生、侵袭性增强，ＥＲＫ被磷酸化后 其活性增强１００倍以上，最终导致肿瘤转移。 Ｈｅｒ一２基因作为重要的乳腺癌预后判断因子，由其编码 的跨膜受体蛋白具有络氨酸激酶活性，也可作为Ｒａｓ信号通 路的枢纽。Ｌｉａｎｅ等 采用免疫组化方法检测Ｒａｆ一１、 ＭＡＰＫ、ｐｈｏｓ—ｐｈｏ—ＭＡＰＫ的表达与ＭＡＰＫ通路的活化在接 受乳腺癌化疗内分泌治疗患者中的相关性研究，结果发现接 受内分泌治疗的患者中Ｒａｓ通路的活化与治疗疗效成反比， Ｙａｎｇ等 通过细胞实验对乳腺癌细胞进行细胞凋亡和基因 表达分析，发现Ｒａｆ一１的过表达与乳腺癌的复发及癌细胞 的耐药有关。Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ等 发现抗增值蛋白可以通过作用 于Ｒａｓ—Ｒａｆ—ＭＥＫ—ＤＥＫ通路来避免一些例如癌症、糖尿病 等疾病的发生。以上研究进一步说明了Ｒａｓ通路在乳腺癌 的发生发展中、浸润转移中的重要意义。 ２ ＰＩ３Ｋ—ＰＫＣ—ＩＫＫ通路 ＰＩ３Ｋ在信号转导中有重要作用，７０％的乳腺癌患者表 现为该信号途径的过度活跃状态。它能特异性地催化磷脂 酰肌醇（ＰＩ）环上３位羟基磷酸化，由其活化而产生的类脂３， ４一二磷酸酯酰肌醇（ＰＩＰ２）和３，４，５一三磷酸酯酰肌醇 （ＰＩＰ３）可作为第二信使结合并激活多种细胞内的靶蛋白，形 成一个信号级联复合物，调节细胞的增殖、分化、生长与迁 移。ＰＩ３Ｋ可被Ｇ蛋白偶联受体、受体蛋白酪氨酸激酶激活， 也可被Ｒａｓ蛋白激活。当ＰＩ３Ｋ被细胞因子激活后，Ａｋｔ通过 ＰＨ结构域区与对胞浆膜上的肌醇脂结合，在相应酶的催化 下激活，激活的Ａｋｔ被释放到胞浆内传递生物学信号，激活 下游因子最终对细胞周期、凋亡和新生血管生成等产生调节 作用。 Ｇｒｕｎｔ等 运用细胞实验、免疫印迹等分析方法对雌激 素受体阳性乳腺癌进行研究，发现ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路可调 节雌激素受体功能，阻断该信号通路的转导，可下调雌激素 受体功能，因此，干扰ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路的信号转导，将是 一个分子靶向治疗雌激素受体阳性乳腺癌的新方法。 ３雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ＥＲ）信号转导通路 在乳腺癌发展过程中，雌激素发挥着中心作用，ＥＲ一 仍然是一个重要的预测乳腺癌预后的因素。ＥＲ是类固醇激 素受体家族成员之一，包括经典的ＥＲ一０【和新发现的ＥＲ— Ｂ，二者主要在乳腺导管上皮细胞的细胞核及胞质中表达，通 过ＥＲ介导的信号转导通路，乳腺细胞的生长、发育和增 殖 。在雌激素信号刺激下，连接蛋白Ｓｈｃ作为ＥＲ—ｄ膜 转位的转运体迅速磷酸化并与ＥＲ一 结合，同时，胰岛素样 生长因子受体（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＧＦＲ）上的 而导致肿瘤的发生。Ｒｅｖａｎｋａｒ等 通过细胞实验、流失分 析、荧光免疫组化等方法，发现在人乳腺癌细胞中，雌激素可 通过刺激乳腺癌细胞中ＩＧＦＲ活化ＰＩ３／Ａｋｔ通路，雌激素依 赖的ＥＲＫ的活化，则是通过ＥＲ—ｄ与Ｓｈｃ和Ｓｃｒ与Ｒａｓ作 用，Ｇ蛋白偶联受体３０结合雌激素而激发雌激素的快速应 答，导致细胞内钙离子通道开放的Ｐ１３Ｋ通路的活化，以上通 路的异常活化都可导致细胞增殖转化、肿瘤产生。Ｄｉｅｅｉ 等 运用免疫组化染色方法对８１例雌激素受体阳性乳腺癌 患者进行研究发现，对于ＥＲ受体阳性的乳腺癌患者，定量表 达ＥＲ受体，是评价其预后复发转移的一个的影像因素。 上述研究均提示ＥＲ通路在乳腺癌的发生发展及转移浸润方 面有一定作用。 ４ ｗｎｔ信号转导通路 Ｗｎｔ信号转导通路是一条多环节、多作用位点的开放通 路，既可影响基因表达，又可影响细胞迁徙。Ｂｏｒａｓ等 研究 发现Ｗｎｔ信号转导通路参与早期胚胎乳腺的发展，在异常激 活时导致乳腺癌的发生。Ｗｎｔ信号转导通路主要包括３条： ０）Ｗｎｔ／Ｂ一连环蛋白信号途径；￣）Ｗｎｔ／ＰＣＰ途径；（￣Ｗｎｔ／Ｃａ２ 途径，其中Ｗｎｔ／Ｂ一连环蛋白信号途径与肿瘤的发生相关性 较大。Ｗｎｔ通路由以下蛋白组成主要包括：细胞外因子 （Ｗｎｔ）、跨膜受体（ｆｒｉｚｚｌｅｄ，Ｆｚ）、胞质蛋白（Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ）、Ｅ— ｃａｄｈｅｒｉｎ、糖原合成酶激酶一３ｐ（ＧＳＫ一３￥）、轴蛋白（Ａｘｉｎ）、 Ｄｓｈ（Ｄｉｓｈｅｖｌｅｄｒ）、结直肠腺瘤息肉蛋白（ＡＰＣ）及核内转录因 子（ＴＣＦ）等。在正常成熟细胞中，Ｗｎｔ通路处于关闭状态，胞 浆中的胞质蛋白大部分与突出于细胞膜的Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ结 合，剩余的与ＧＳＫ一３Ｂ、ＡＰＣ、Ａｘｉｎ形成蛋白多聚体，其中的 胞质蛋白发生磷酸化，再以共价键与一个小蛋白质Ｕｂ结合， 从而被降解。当ｗｎｔ通路处于异常激活状态时，细胞外因子 与细胞表面跨膜蛋白结合，在Ｄｓｈ参与下，ＧＳＫ一３Ｂ失活，从 而胞质蛋白不被降解，逐渐积聚进入细胞核与转录因子相互 作用，激活下游靶基因ｃｙｅｌｉｎ Ｄ１与Ｃ—ｍｙｃ的转录，影响细胞 的增殖、分化，促进肿瘤的发生。Ｓｈａｏ等 。。用免疫印迹分析 法测定实验组与对照组Ｂ一连环蛋白的表达量发现，雷公藤 可以通过阻断Ｗｎｔ信号通路中Ｂ一连环蛋白的表达，起到诱 导乳腺癌细胞凋亡的作用，这提示在乳腺癌组织中Ｗｎｔ通路 有被异常激活，引起细胞增殖和分化失控，促使乳腺组织的 癌变。 ５ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号转导通路 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号转导通路在脊椎动物胚胎中对胚胎发育 及胚胎形成后的细胞增殖和分化过程中起着至关重要的作 用。Ｈｅｄｇｅｈｏｇ是一种分泌性蛋白，在脊椎动物中有３种 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ基因编码的配体蛋白，分别是：Ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ 现代肿瘤医学２０１５年Ｏ３月第２３卷第５期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ．２０１５．ＶＯＬ ２３，ＮＯ．０５ ・７０５・ （Ｓｈｈ）、Ｄｅｓｅｒｔ ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｄｈｈ）、Ｉｎｄｉａｎ ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｉｈｈ），它们参 与胚胎发育、器官成熟以及肿瘤的形成过程。Ｈｅｄｇｅｈｏｇ通路 关键环节。上述信号通路并非完全，它们之间存在着交 织点，或许是一个复杂的网状系统，这些都有待于研究者们 进一步探索。 的受体是一复合体，该复合体有两个蛋白分子，一个为１２次 跨膜蛋白ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｅｈ），另一个为７次跨膜蛋白ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ （Ｓｍｏ），在缺少Ｈｅｄｇｅｈｏｇ蛋白时，Ｐｔｃｈ与Ｓｍｏ结合抑制Ｓｍｏ 的作用。转录因子是具有锌指结构的Ｇｌｉ，在胞质中Ｇｌｉ与其 【参考文献】 ［１］Ｌｉａｎｅ ＭＭ，Ｔｏｖｅ Ｋ，Ｊｏａｎｎｅ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｒａｓ／Ｒａｆ一１／ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ 它蛋白形成复合物，在该复合物中Ｇｌｉ被ＰＫＡ、ＣＫ１磷酸化而 水解。当Ｈｅｄｇｅｈｏｇ蛋白存在时，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ蛋白与Ｐｔｃｈ结合， Ｐｔｃｈ对Ｓｍｏ的抑制作用解除，Ｓｍｏ… 引起ＣＯＳ一２和ＳｕＦｕ高 度磷酸化，将Ｇｌｉ从复合体中释放出来，Ｇｌｉ进入细胞核，激活 目的基因Ｇｌｉｌ等的表达，细胞的生长、增殖与分化。 Ｗｏｌｆ等 对ＭＣＦ～７、ＭＤＡ—ＭＢ一２３１细胞进行免疫组 化染色发现与正常乳腺上皮细胞和上皮组织相比，Ｉｈｈ、Ｐｔｃｈ、 ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，１５：１４８７—１４９５． ［２］Ｙａｎｇ Ｇ，Ｗｕ ＤＱ，Ｚｈｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｕｐｒｅｇｎｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉＲ一１９５ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｎｓ ｔｏ Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈｒｔｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｆ一１［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２０１３，３０：８７７—８８９． ［３］Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＷＥ，Ｔｈｏｍａｓ Ｋ．Ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒａｓ—Ｒａｆ—ＭＥＫ—Ｅｒｋ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉ— ｏｌ，２０１４，２２９：９９８—１００４． ［４］ Ｇｒｕｎｔ ＴＷ，Ｍａｒｉａｎｉ ＧＬ．Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌｒ ｔａａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｈ ＰＩｔ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ ｓｉｇｎａ－ Ｇｌｉｌ、Ｇｌｉ２、Ｇｌｉ３在乳腺浸润性导管癌中的表达增加，并与癌 症的增殖、浸润核转移呈正相关。Ｈｏａｒ等 通过对乳腺癌 细胞进行免疫印迹分析发现，Ｇｌｉｌ在乳腺癌细胞中的表达明 显比正常乳腺上皮细胞丰富。Ｓｏｕｚａｋｉ等 发现阻断Ｈｅｄｇｅ． ｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１３：１８８—２０４． ［５］Ｋｎｏｘ ＡＪ，Ｍｅｅｇａｎ ＭＪ，Ｌｌｏｙｄ ＤＧ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎ－ ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ｖｉｒｔｕａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００６，６（３）：２１７—２４３． ｈｏｇ通路可降低乳腺癌细胞的侵袭性。以上实验均表明了 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号转导通路在乳腺癌细胞的发生发展及迁徙中 起到重要作用。 ６ Ｎｏｔｃｈ信号转导通路 ［６］ Ｋａｎｇ Ｄ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ ｉｓ ｍｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃｎｃｅａｒ ｉｎ Ｋｏｒｅｎ ａｗｏｍｅｎＥＪ］．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｏｉｌ，２００３，３６ （１）：２８—３４． Ｎｏｔｃｈ信号通路由３个部分组成，即受体、配体、ＣＳＬ— ＤＮＡ结合蛋白。在哺乳动物中Ｎｏｔｃｈ受体有４种，即Ｎｏｔｃｈｌ —［７］ Ｒｅｖａｎｋａｒ Ｃ，Ｃｉｍｉｎｏ Ａ，Ｓｋｌａｒ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ａ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｉｎｔｒａｅｅｌｌｕ— ｌｒ ｅｓｔａｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒａｐｉｄ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００５，１１３０７（５７１５）：１６２５—１６３０． Ｎｏｔｃｈ４，其中Ｎｏｔｃｈ４在乳腺癌上皮细胞中过度表达。 ［８］Ｄｉｅｅｉ ＭＶ，Ｐｉａｃｅｎｔｉｎｉ Ｆ，Ｄｏｍｉｎｉｃｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ ｒｅｌａｐｓｅ ｂｉｏｐｓｙ ｆｏｒ ＥＲ—－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃｓ／ｌｃ－－ Ｎｏｔｃｈ信号转导通路有５个配体，分别为Ｊａｇｇｅｄｌ、Ｊａｇｇｅｄ２和 Ｄｅｈａ—ｌｉｋｅｌ、Ｄｅｌｔａ—ｌｉｋｅ３、Ｄｅｈａ—ｌｉｋｅ４。Ｎｏｔｃｈ配体与受体结 合后，胞吞进入胞质，激活ＣＳＬ，ＣＳＬ与ＮＩＣＤ结合形成ＮＩＣＤ —ｅｒ：Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１４，３４：３６５７—３６６２． ［９］ Ｂｏｒａｓ—Ｇｒａｎｉｃ Ｋ，Ｗｙｓｏｌｍｅｒｓｋｉ ＪＪ．Ｗｎｔ ｓｉｎａｌｇｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｏｒｇａｎｏ－ ＣＳＬ复合体，该复合体的Ｒｅｌ同源区（ＲＨＲ）及其Ｎ端的３１ ４３５位氨基酸残基与ＧＴＧＧＧＡＡ序列结合，激活靶基因表 ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００８，４（２）：１１６～１２２． ［１Ｏ］Ｓｈａｏ ＨＭ，Ｍａ ＪＨ，Ｇｕｏ ＴＨ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ Ｃ８２１ｃｃｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｌｌｅ Ｗｎｔ／ｂｃｔａ ——达。由于Ｎｏｔｃｈ信号转导通路存在多种受体及多种配体，具 有异质性，在不同组织细胞中作用不同，在同一组织细胞的 ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｎａｇｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒａｐ Ｍｅｄ，２０１４，８：５０５— 不同阶段作用不同。 Ｎｏｔｃｈ信号通路在正常乳腺生长、发育过程中起到 重要作用，Ｎｏｔｃｈ基因的异常表达可以阻止乳腺干细胞的分 化，使乳腺上皮细胞处于增殖状态引发肿瘤。Ｃａｌａｆ ５０８． ［１１］ Ｊｉａｎｇ Ｊ，Ｈｕ ＣＣ．Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｎａｇｌｉｎｇ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］．Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ，２００８，１５（６）：８０１—８１２． ［１２］ Ｗｏｌｆ Ｉ，Ｂｏｓｅ Ｓ，Ｄｅｓｍｏｎｄ ＪＣ，ｅｔ １．Ｕｎｍａｓｋｉａｎｇ ｏｆ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｓｉ— ｌｅｎｃｅ ｇｅｎｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ＤＮＡ ｐｒｏｍｏｔｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓ・ 等 通过免疫组化法对体外乳腺癌模型系统进行研究，认 为Ｎｏｔｃｈ的表达可作为判断乳腺癌活动的指标。Ｈｕａ等 ６Ｊ 发现Ｎｏｔｃｈ１的异常表达与活化可能与人类乳腺癌的形成有 关，而且在乳腺癌不同发展阶段的作用可能不同，Ｎｏｔｃｈ１和 Ｎｏｔｃｈ２在乳腺肿瘤分化中似乎也起着重要而对立的作用： Ｎｏｔｃｈｌ在分化较好的肿瘤中低表达，在分化较差的肿瘤中表 达增高；Ｎｏｔｃｈ２与之相反。因而推测Ｎｏｔｃｈ１可能具有肿瘤促 ｓｉｏｎ ｏｆ ＰＴＣＨ ｉｎ ｂｒｅｓｔａ ｃｎｃａｅｒ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ， ２００７，１０５（２）：１３９—１５５． ［１３］ＨａＭＡ，Ｂｅｋｔａｓ Ｎ，Ｓｅｒｅｎｙｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｇｌｉｏｍａ ａｓｓｏ— ｃｉａｔｅｄ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｈｏｍｏｌｏｇ（ＧＬＩ）１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａｓｓｏｃｉ－ ａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｎｆａｖｏｕｒａｂｌｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２００９， ２９８（９）：１１８６—１１９８． ［１４］ Ｓｏｕｚａｋｉ Ｍ，Ｋｕｂｏ Ｍ．Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ—ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ 进作用，而Ｎｏｔｃｈ２在人类乳腺癌中可能起肿瘤抑制作用。 ７结语与展望 ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２０１１，１０２（２）：３７３—３８１． ［１５］Ｃａｌａｆ ＧＭ，Ｂａｌａｊｅｅ ＡＳ，Ｍｏｎｔａｌｖｏ—Ｖｉｌｌａｇｒａ ＭＴ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｍｅｎｔｉｎ ａｎｄ Ｎｏｔｃｈ ａｓ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ，２０１４，７：７２１—７２７． 细胞外信号通过媒介将信号传至胞核，与细胞生长、分 化相关的信号因子结合，激活特定的信号通路，若与原癌基 因或抑癌基因突变的产物相关联，则导致细胞的失控性生 长，从而影响细胞信号转导通路的各个环节，最终导致肿瘤 ［１６］Ｈｕａ Ｂｅｎｌｉｎ，Ｙｉｎ Ｌｉａｎｇ，Ｌｉ Ｆｅｎｇ．Ｎｏｔｃｈ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｔｕｍｏｒ，２００９，８（２）：９９—１０３． （编校：贺鲁宁） 的发生、发展。乳腺癌的发病机制十分复杂，虽然具体的机 制还不清楚，但对细胞信号转导通路的研究有助于阐明乳腺 癌的发病机制，一些因子的生物学活性成为信号转导途径的
