・５２０・ 海军医学杂志２０１４年１１月第３５卷第６期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＮａｖｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．６，Ｎｏｖ．２０１４ ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ，２００２，６０（２）：１４３—１５０． ［１１］Ｓｋｉｔｚｋｉ Ｊ，Ｃｒａｉｇ ＲＡ，Ｏｋｕｙａｍａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｎｏｒ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｉｎＧ，ｔｒａｆ－ ｉｔｃｋｉｎｇ，ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｕ－ ［７］Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｈ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｄ Ｂ，Ｐｅａｒｌ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐａｎｓｍｎ ｏｆ ｐｈｉｌａｄｅ— ｐｈｉａ ｅｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ＣＤ３ ＣＤ５６ ｃｙｔｏｔｏｘｉｅ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｒｉｖｅ ｅｔｉｃａｃｙ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｉｅｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９２ （９）：３３１８－３３２７． ｄｎｅｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ【Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，６４（６）： ２１８３＾２１９１． ［８］李微，刘军权，陈复兴，等。不同保存期血液诱导的ＣＩＫ细胞 的功能观察［Ｊ］．中国输血杂志，２００５，１８（１）：２６－３１． ［９］Ｗａｎｇ ＦＳ，Ｌｉｕ ＭＸ，Ｚｈａｎｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｉｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｌ＂一 ［１２］李莉，王晓今，罗朝霞，等．ＤＣ／ＣＩＫ细胞治疗恶性肿瘤的临床 安全性研究［Ｊ］．肝脏，２０１３，１ ８（８）：５３６－５３７． ［１３］罗利琼，王继红，霍丹，等．ＣＩＫ细胞治疗恶性实体瘤的临床疗 效评价［Ｊ］．中国医药指南，２０１３，ｌｌ（８）：３４－３６． ｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｎｅｔｅｒｏ，２００２， ８（３）：４６４－４６８． （收稿日期：２０１４—０７—２５） （本文编辑：甘辉亮） ［１０］ＨａｓｅＭｇｇ ＭＲ，Ｈｉｒｓｃｈ ＪＩ，Ｍｅｒｃｈａｎｔ ＲＥ．Ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ，ｔｕｍｏｒ—ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｌｉｏｍａ－ｂｅａｒｉｎｇ ｒａｔ ．综述与讲座． 高血压遗传病因机制研究进展 沈玉娥，周辰光 ［关键词］高血压；遗传病因 ［中图分类号］ Ｒ５４４．１ ［文献标识码］ Ａ ［ＤＯＩ］ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—０７５４．２０１４．０６．０４８ ｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰ）检测开创了一种全新的高 高血压以血压慢性升高为特点，并在全球范围内影响到 ２０％～３０％的人口，是致全球心血管疾病发病率和死亡率显 著增加的因素之一…。Ｌａｗｅｓ等 最近研究发现，全球范围 内１３．５％过早死亡，５４％中风和４７％缺血性心脏疾病是由高 血压所引起；高血压所造成的经济损失成为８０％的低收入和 血压遗传病因的研究方式。近年来大型ＧＷＡＳ研究机构进 行了大量与血压及高血压相关的单核苷酸多态性检测和分 析并取得了突破性进展。 １．１ Ｇｌｏｂａｌ—Ｂｐｇｅｎ组织 Ｇｌｏｂａｌ—Ｂｐｇｅｎ组织对３４ ４３３名欧 中等收入国家的沉重负担，并且一半以上高血压发生于４５— ６９岁人群中。不良生活方式，如膳食中摄盐过多、饮酒过量、 裔受试者的２５０万个ＳＮＰｓ进行了检测及基因分型，从而确 定了达全基因组差异水平（Ｐ＜５×１０ ）的８个基因位点，分 别位于ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＦＧＦ５、ＳＨ２Ｂ３、ＭＴＨＦＲ、 ｃｌＯｏｒｆｌ０７、ＺＮＦ６５２和ＰＬＣＤ３附近，与高血压的相关性也经 定性分析所证实 Ｊ。 １．２ ＣＨＡＲＧＥ组织ＣＨＡＲＧＥ对２９ １３６名欧裔受试者的 体质量指数升高和运动缺乏等，均能显著地升高血压 Ｊ。高 血压家族聚集性现象表明，遗传作用与血压升高具有较强且 大量的相关性，高血压家族遗传学特征及双生子的研究提供 了最有说服力的证据。高血压家族聚集性研究表明 Ｊ，在一 般人群中父母与子女之间以及兄弟姐妹之间的高血压患病 一２５０万个ＳＮＰｓ基因分型并且与Ｇｌｏｂａｌ ＢＰｇｅｎ（ｎ＝３４ ４３３）进 行联合ｍｅｔａ分析，发现ＣＹＰ１７Ａ１，ＳＨ２Ｂ３／ＡＴＸＮ２和ＣＳＫ／ ＵＬＫ３／ＣＹＰ１Ａ２与Ｇｌｏｂａｌ Ｂｐｇｅｎ进行的ｍｅｔａ分析结果相一 致，达全基因组差异水平。除上述３个基因外，还新发现５个 （ＡＴＰ２Ｂ１、ＰＬＥＫＨＡ７、ＣＡＣＮＢ２、ＴＢＸ３／ＴＢＸ５、ＵＬＫ４）与血压相 致率高达２０％一６６％；多个双生子研究结果均估计血压遗 传度超过５０％，该现象表明超过一半的血压变化可归结为累 积的遗传效应 Ｊ。据此假设，血压是在大量的基因控制之 下，而每个基因对血压只具有相对较弱的影响。因此，用传 统的方法，包括候选基因筛选和基因连锁研究，很难发现那 些对血压有影响的基因变异。近年来，基因分型技术的快速 关的基因位点达全基因组意义 Ｊ。ＡＴＰ２Ｂ１与血压３种表型 （收缩压、舒张压和高血压）均显著相关；ＣＡＣＮＢ２也有明确证 据显示与血压３种表型相关；ＳＨ２Ｂ３只与收缩压和舒张压２ 种血压表型显著相关。 １．３其他ＧＷＡＳ继以上２个ＧＷＡＳ研究确定了１３个与 发展，使大规模的全基因组关联研究成为可能。 １全基因组关联研究 全基因组关联研究（ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ， ＧＷＡＳ）就高血压和血压特征所进行的单核苷酸多态性（ｓｉｎ 血压相关的基因位点之后，一项新的ＧＷＡＳ研究对２９个研 究中６９ ３９５名欧裔受试者２．５万ＳＮＰ进行了基因分型，经 ｍｅｔａ分析后确定存在于２８个基因座中的２９个基因位点与 ［作者单位］２００４３３上海，海军医学研究所门诊部（沈玉娥） 广州军区桂林疗养院（周辰光） 血压相关（Ｐ＜０．０１），均超过ＧＷＡＳ差异水平，其中有ｌ６个 海军医学杂志２０１４年１１月第３５卷第６期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｖｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．６，Ｎｏｖ．２０１４ ・５２１・ 是新发现的位点（ＭＯＶＩＯ、ＳＬＣ４Ａ７、ＭＥＣＯＭ、ＳＬＣ２９Ａ８、 ＧＵＣＹ１Ａ３一ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＮＰＲ３一Ｃ５ｏｒｆ２３、ＥＢＦ１、ＨＦＥ ＢＡＴ２一ＢＡＴ５ ＰＬＣＥ１、ＡＤＭ、ＦＬＪ３２８１０一ＴＭＥＭＩ３３、ＦＵＲ１Ｎ－ＦＥＳ，Ｇ 、 Ｇ１、ＧＮＡＳ—ＥＤＮ３） Ｊ。先前报道过的１３个位点中，只有 ＰＬＣＤ３未被该研究所证实。 ２参与血压生理调节的部分基因及可能机制 ２．１ １０ｑ２４附近基因 对于收缩压，最强的相关位点是在 １０ｑ２４附近，该基因座包括６个基因，最主要是ＣＹＰ１７Ａ１，该 基因编码细胞色素Ｐ４５０酶ＣＹＰ１７Ａ１（也被称为Ｐ４５０ｃ１７）， 介导类固醇１７ｄ一羟化酶和１７，２０．裂解酶的活性，主要参与盐 皮质激素和糖皮质激素的生物合成，从而影响肾脏对钠离子 的处理，其次是参与性激素的生物合成。ＣＹＰ１７Ａ１错义突变 可致肾上腺皮质增生，主要表现为高血压、低血钾、血浆肾素 和醛固酮水平低等 。该区域的其他五个基因目前认为似 乎与血压调节并不太相关。ＣＹＰ１Ａ２基因编码细胞色素 Ｐ４５０酶，与舒张压相关。最强ＳＮＰ为ｒｓ１３７８９４２（ＭＡＦ＝ ０．３６，Ｐ＝１×１０－２ ），位于１５ｑ２４附近ＣＳＫ的内含子。细胞 色素Ｐ４５０酶主要负责药物和异物在肝脏中生化代谢和花生 四烯酸衍生物细胞代谢，部分酶的活性直接影响肾功能、周 围血管张力和血压的调节。组织中广泛表达ＣＹＰ１Ａ２，在肝 脏中产生的ＣＹＰ４５０酶约占１５％，介导多种药物的代谢。 ２．２ ＦＧＦ５ ＦＧＦ５位于４ｑ２１区域，编码成纤维细胞生长因 子５，与舒张压有关。ＦＧＦ５是成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）家 族的成员，能够刺激细胞生长和包括心肌细胞在内多种类型 细胞增殖，并且与心脏血管生成有关”…。 ２．３ ＳＨ２Ｂ３／ＡＴＸＮ２ ＳＨ２Ｂ３／ＡＴＸＮ２位于１２ｑ２４上，与舒张 压相关。ＳＮＰ ｒｓ６５３１７８（ＭＡＦ＝０．４７，Ｐ＝３×１０ ）是Ａ ＸＮ２（Ａｔａｘｉｎ）基因的内含子，与ＳＨ２Ｂ３的错义ＳＮＰ密切相 关。等位基因ｒｓ３１８４５０４，主要与舒张压升高相关，但最近证 实也与Ｉ型糖尿病、乳糜泻…Ｊ、嗜酸性粒细胞计数、心肌梗 死及高血压相关 １２］。ＳＨ２Ｂ３蛋白（又称淋巴细胞特异性连 接蛋白，ＬＮＫ）是含有ＳＨ２结构域蛋白的亚家族成员之～，参 与生长因子、细胞因子及免疫受体信号传导。在小鼠实验 中，发现该蛋白主要在造血前体细胞、脑、睾丸和肌肉组织中 表达 １３］。ＳＨ２Ｂ３基因错义ＳＮＰ通过细胞的免疫系统以外的 细胞活动而影响血压，目前还未发现血压和自身免疫性疾病 之间存在直接联系。 ２．４ ＭＴＨＦＲ ＭＴＨＦＲ位于１ｐ３６，编码甲基四氢叶酸还原 酶，与收缩压相关。ＭＴＨＦＲ区域包括多个似乎于血压相关 的候选基因：ＭＴＨＦＲ、ＣＬＣＮ６、ＮＰＰＡ、ＮＰＰＢ和ＡＧＴＲＡＰ。 ＮＰＰＡ和ＮＰＰＢ编码的利钠肽，具有扩张血管和促进尿钠排 泄的作用，ＮＰＰＡ基因敲除小鼠可出现盐敏感性高血压。最 近的一项研究发现￣５０６８的等位基因（位于ＮＰＰＡ的３ 非翻 译区），与升高心房利钠肽和Ｂ型利钠肽血浆水平，以及降低 血压有较强相关 １４［。ＣＬＣＮ６基因编码神经元型氯离子通 道，此前未发现该通道参与血压的生理调节，但发现肾型氯 离子通道的罕见基因突变却可致血压极度升高或降低。最 后，ＡＧＴＲＡＰ（编码血管紧张素Ⅱ受体相关蛋白）通过与血管 紧张素１Ｉ Ｉ型受体相互作用负血管紧张素Ⅱ水平，血管 紧张素Ⅱ是肾素．血管紧张素一醛固酮系统的重要组成部分， 也是降血压治疗的主要靶点之一。 ２．５ ＣｌＯｏｒｆｌ０７ ＣｌＯｏｒｆｌ０７基因簇位于１Ｏｑ２１，与舒张压有 关，是一种未知功能的开放阅读框架。该区域附近的基因主 要有ＡＲＩＤ５Ｂ（富集ＡＴ交互结构域５Ｂ），ＴＭＥＭ２６（跨膜蛋白 ２６），ＲＴＫＮ２（ＲｈｏＡＧＴＰ酶效应物、Ｒｈｏ靶蛋白＿２）和 ＲＨＯＢＴＢ１（ＲｈｏＢＴＢ ＧＴＰ酶）。Ｒｈｏ家族ＧＴＰ酶可把鸟嘌呤 磷酸转化为无活性的鸟嘌呤二磷酸，其他ＧＴＰ调节酶主要参 与盐敏感高血压的调节 。ＡＲＩＤ５Ｂ基因是富含ＡＴ交互结 构域的转录因子家族成员，在心血管组织中高表达且参与平 滑肌细胞分化。 ２．６ ＺＮＦ６５２ ＺＮＦ６５２（锌指蛋６５２）和Ｐ船（ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎ）基 因位于１７ｑ２１区域，与第五舒张压相关，此前未发现该类基 因与高血压或其他心血管疾病相关，Ｎｉｕ等 发现ＺＮＦ６５２ 变异能够改变中国汉族人高血压的易感性。 ２．７ ＰＬＣＤ３ ＰＬＣＤ３位于１７ｑ２１区域，编码磷脂酶Ｃ一亚型，与 ＳＢＰ相关。ＰＬＣＤ３是磷脂酶Ｃ家族成员，参与血管平滑肌信号 传导和血管紧张素Ⅱ、内皮素等血管活性肽的活化 ］。该区域 的其他基因包括：ＨＥＸＩＭ１和ＨＥＸＩＭ２（编码ｈｅｘｍｅｔｈｙｌｅｎｅ双乙酰 胺诱导蛋白１，２），与心脏肥厚、心肌生长和炎症有关。 ２．８ ＡＴＰ２Ｂ１ ＡＴＰ２Ｂ１被认为与收缩压，舒张压和高血压 均相关并且达全基因组显著性差异水平。该基因编码Ｐ 一 ＣＡ１，一种表达于血管内皮细胞的质膜钙／钙调蛋白依赖ＡＴＰ 酶，主要参钙离子从胞质向胞外的转移。动物实验研究发现 与血压正常大鼠相比，自发性高血压大鼠主动脉平滑肌细胞 ＰＭＣＡ１ｍＲＮＡ表达水平升高，与ＡＴＰ２Ｂ１在血压中的调节作 用相一致 。遗传变异可通过改变编码蛋白质结构或基因 表达水平（即蛋白质数量）而改变血压的调节。 ２．９ ＣＡＣＮＢ２ ＣＡＣＮＢ２编码电压门控性钙通道的口＿２亚基 且与舒张压相关，部分证据显示与收缩压和高血压也相关。 该基因在心脏高表达，ＣＡＣＮＢ２非意义突变可诱发布加综合 征ｌ１９］。ＣＡＣＮＢ２是电压门控性钙通道基因家族的成员之一， 部分参与血压调节并且是钙通道阻滞剂的治疗靶点。 ２．１０ ＴＢＸ５ ＴＢＸ５基因突变（Ｔ—ｂｏｘ转录因子５）可造成心 脏错构并且改变ＮＰＰＡ表达。ＣＳＫ编码胞质酪氨酸激酶，该 酶参与血管紧张素Ⅱ依赖性血管平滑肌细胞分化。目前对 于ＵＬＫ３或ＵＬＫ４了解不多，至于这些基因变异对于血压产 生怎样的影响也更无所知。 ２．１１ Ｍ ３与Ｇ Ｃ¨ ３一ＧＵＣＹ１Ｂ３ ＮＰＲ３和ＧＵＣＹ１Ａ３一 ＧＵＣＹ１Ｂ３ ２个基因编码环鸟苷酸，通过利钠肽和相关的一氧 化氮信号传导通路影响血压 １７－１８］。ＮＰＲ３编码利钠肽清除受 体（ＮＰＲ—Ｃ）， 基因敲除小鼠可致血浆中利钠肽清除减 少和血压降低 Ｊ。ＧＵＣＹ１Ａ３和ＧＵＣＹ１Ｂ３编码可溶性鸟苷 酸环化酶 和卢亚基，小鼠模型中敲除该基因中任何一个均 可致血压升 。ＡＤＭ编码肾上腺髓质素，具有利钠，扩血管 和降血压的作用 。ＺＮＦ８３１接近于ＧＮＡＳ—ＥＤＮ３基因，是 一个较受关注的新发现的候选基因之一。 ・５２２・ 海军医学杂志２０１４年１１月第３５卷第６期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｖｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．６，Ｎｏｖ．２０１４ ２．１２ ＳＬＣＡ－Ａ７与ＰＬＣＥ１ ＳＬＧ４Ａ７与ＰＬＣＥ１通过参与肾脏生理 或病理活动而影响血压水平。ＳＬＧ４Ａ７是电中性的碳酸氢钠联 合转运体，主要在肾和血管平滑肌中表达。ＰＬＣＥ１（磷脂酶ｃＩ８＿ １亚型）是肾小球足细胞正常生长发育中具有重要作用的基因， ＰＬＣＥ１变异可致家族性肾病综合征和终末期肾病。蜀Ｊ。 ２．１３ ＨＦＥ与ＳＬＣ３９Ａ８ ＨＦＥ与ＳＬＣ３９Ａ８基因参与金属离 子转运，该基因错义突变可致血压水平异常。ＨＦＥ基因编码 氨基酸６３（Ｈ６３Ｄ）Ｈｉｓ／Ａｓｐ构型，在遗传性血色病中是一个 低外显率等位基因 Ｊ。ＳＬＣ３９Ａ８编码锌、镉和锰的转运 体 ，最近研究发现，与血压相关的ＳＬＣ３９Ａ８等位基因还与 高密度脂蛋白胆固醇水平和体质量指数有关 。 ［参考文献］ ［１］Ｄｅｌｌｅｓ ｃ，ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＷ，Ｇｒａｈａｍ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎ— ｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌｓ ｔｏ ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｃｏｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１０，１８０２（１２）：１２９９－１３０８． ［２］Ｌａｗｅｓ ＣＭ，Ｖａｎｄｅｒ Ｈｏｏｒｎ Ｓ，Ｒｏｄｇｅｒｓ Ａ．Ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ— ｐｒｅｓｓｕｒｅ—ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ】．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７１（９６２３）： １５１３．１５３８． ［３］Ｗｈｅｈｏｎ ＰＫ，Ｈｅ Ｊ，Ａｐｐｅｌ ＬＪ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆｈｙｐｅｒ－ ｔｅｎｓｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ ａｄｖｉｓｏｒｙ ｆｒｏｍ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏ￣ａｍ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００２，２８８（１５）： １８８２ １８８８． ［４】 Ｒａｆｉｑ Ｓ，Ａｎａｎｄ Ｓ，Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｒ．Ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｈａｖｅ ｔｈｅｙ ｂｅｅｎ ｆｒｕｉｔｆｕｌ？［Ｊ］Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ， ２０１０，３（３）：１８９—１９６． ［５］Ｆａｇａｒｄ Ｒ，Ｂｒｇｕｌｊｎａ Ｊ，Ｓｔａｅｓｓｅｎ Ｊ，ｅｔ １ａ．Ｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ— ｌａ ａｎｄ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ．Ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｔｗｉｎｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒ－ ｔｅｎｓｉｏｎ，１９９５，２６（６ Ｐｔ １）：９１９－９２４． ［６］ Ｎｅｗｔｏｎ—Ｃｈｅｈ Ｃ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｔ，Ｇａｔｅｖａ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ａｓｓｏ— ｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ ｅｉｇｉｌｔ ｌｏｃｉ ａｓｓｃｏｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００９，４１（６）：６６６－６７６． ［７］Ｌｅｖｙ Ｄ，Ｅｈｒｅｔ ＧＢ，Ｒｉｃｅ Ｋ，ｅｔ １ａ．Ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｌｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００９，４１（６）： ６７７－６８７． ［８］Ｅｈｒｅｔ ＧＢ，Ｍｕｎｒｏｅ ＰＢ，Ｒｉｃｅ ＫＭ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｎｏｖｅｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋ ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６７）：１０３—１０９． ［９］Ｍａｒｔｉｎ ＲＭ，Ｈｎ ＣＪ，Ｃｏｓｔａ ＥＭ，ｅｔ ａ１．Ｐ４５０ｃ１７ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｂｒａ． ｚｉｌｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｂｉｃｏｈｅｍｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｃｏｎｉｆｒｍｅｄ ｂｙ ＣＹＰ１７ ｇｅｎｏｔｐｙｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２００３，８８（１２）：５７３９—５７４６． ［１０］Ｖａｔｎｅｒ ＳＦ．ＦＧＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｈｉｂｅｒｎａ— ｔｉｎｇ ｍｙｃｏａｒｄｉｕｍ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００５，９６（７）：７０５－７０７． ［１１］Ｔｏｄｄ ＪＡ，Ｗａｌｋｅｒ ＮＭ，Ｃｏｏｐｅｒ ＪＤ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｂｕｓｔ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｏｕｒ ｎｅｗ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔ ｅＧｎｅｔ，２００７，３９（７）：８５７－８６４． ［１２］Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎ ＤＦ，Ｓｊｏｍｓｄｏｔｔｉｒ ＵＳ，Ｈａｌａｐｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖａｒｉ— ｎａｔｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｅｏｓｉｎ０ｐｈｉｌ ｎｕｍｂｅｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｗｉｔｈ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｍｙｏｅａｒ－ ｄｉｌａ ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ【Ｊ］．Ｎａｔ ｅＧｎｅｔ，２００９，４１（３）：３４２－３４７． ［１３］Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ Ｌ，Ｃｈｅｎｇ ＡＭ，Ｆｌｅｍｉｎｇ ＨＥ，ｅｔ ａ１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｈｏｍｅｏｓｔｓａｉｓ ａｒｅ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｉｎ Ｌｎｋ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００２，１９５（１２）：１５９９－１６１１． ［１４］Ｎｅｗｔｏｎ—Ｃｈｅｈ Ｃ，Ｌａｒｓ０ｎ ＭＧ，Ｖａｓａｎ ＲＳ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ＮＰＰＡ ａｎｄ ＮＰＰＢ ｗｉｔｈ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００９，４１（３）： ３４８－３５３． ［１５］Ｄｕ ＹＨ，Ｇｕａｎ ＹＹ，Ａｌｐ ＮＪ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ＧＴＰ ｃｙ— ｃｌｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ Ｉ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓａｌｔ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｏｗ—ｒｅｎｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００８，１１７ （８）：１０４５—１０５４． ［１６］Ｎｉｕ Ｗ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｊｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｆｉｍｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｐ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ａｍｏｎｇ Ｈａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，２０１０，４１１（１９－２０）：１４９１—１４９５． ［１７］Ｍｏｎｔａｎｏ ＭＭ，Ｄｏｕｇｈｍａｎ ＶＱ，Ｄａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＨＥＸＩＭ１ ｇｅｎｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｄｅｆｅｃｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｅａｒｔ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｖｅｌｏｐ— ｍｅｎｔ ｐａｒｔｌｙ ｔｈｒｏｕｓｈ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００８，１０２（４）：４１５￣２２． ［１８］Ｄａｖｉｅｔ Ｌ，Ｌｅｈｔｏｎｅｎ ＪＹ，Ｔａｍｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒ－ ｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＲＡＰ，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｔｅｎ— ｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９，２７４（２４）： １７０５８ １７０６２． ［１９］Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｅｈ Ｃ，Ｐｏｌｌｅｖｉｃｋ ＧＤ，Ｃｏｒｄｅｉｏｒ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ａ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｎ— ｔｉｔｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ＳＴ—ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ｓｈｏｒｔ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ，ａｎｄ ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５（４）：４４２４４９． ［２０］Ｍａｔｓｕｋａｗａ Ｎ，Ｇｒｚｅｓｉｋ ＷＪ，Ｔａｋａｂａｓｈｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｏｃａｌｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９９，９６（１３）：７４０３－７４０８． ［２１］Ｆｒｌｅｂｅ Ａ，Ｍｅｒｇｉａ Ｅ，Ｄａｎｇｅｉ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｆａｔａｌ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ０ｂ— ｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｅｙｃｌａｓｅ［Ｊ］．Ｐｒｅｃ Ｎａｉｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００７，１０４（１８）： ７６９９－７７０４． ［２２］Ｉｓｈｉｍｉｔｓｕ Ｔ，Ｏｎｏ Ｈ，Ｍｉｎａｍｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａ— ｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００６，１１１（３）：９０９－９２７． ［２３］Ｈｉｎｋｅｓ Ｂ，Ｗｉｇｇｉｎｓ ＲＣ，Ｇｂａｄｅｇｅｓｉｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｃｌｏｎｉｎｇ ｕｎｃｏｖｅｒｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＰＬＣＥ１ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ａ ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖａｒｉａｎｔｔｈａｔ ｍａｙ ｂｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（１２）： １３９７．１４Ｏ５． ［２４］Ｈｅ Ｌ，Ｗａｎｇ Ｂ，Ｈａｙ ＥＢ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＺＩＰ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｔｈａｔ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ ｉｎ ｃａｄｍｉｕｍ ｄａｍａｇｅ ｔｏ ｔｅｓｔｉｓ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，２３８（３）：２５０－２５７． ［２５］Ｔｅｓｌｏｖｉｃｈ ＴＭ，Ｍｕｓｕｎｕｒｕ Ｋ，Ｓｍｉｔｈ ＡＶ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ９５ ｌｃｏｉ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ ｌｉｐｉｄｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ， ２０１０，４６６（７３０７）：７０７－７１３． （收稿日期：２０１４—０１一ｏ７） （本文编辑：张阵阵）
